+7 (499) 236-02-28
+7 (916) 217-53-73
Компания «Здоровье семьи» - дистрибьютор препарата Релатокс® производства АО «НПО «Микроген»
+7 (499) 236-02-28
+7 (916) 217-53-73

Публикации     Принципы восстановления ботулотоксина типа А: «стандартные» разведения или персонализированный подход?

Принципы восстановления ботулотоксина типа А: «стандартные» разведения или персонализированный подход?

Журнал: Инъекционные методы в косметологии №1, 2017


Давыдова Анна<br /> 
Владимировна 
<br />
Врач-дерматовенерологДавыдова Анна
Владимировна
Врач-дерматовенеролог,
косметолог, медицинский
советник ФГУП «НПО
«Микроген» Минздрава
России, медицинский
тренер компании
«М-Сити», научный
консультант компании
«ПрофиТекМед» (Саратов)

 

Абстракт

При проведении ботулинотерапии врачи, не обладающие значительными опытом в данной области, часто пользуются «стандартными» разведениями препаратов. В большинстве случаев это оправдано, однако время от времени встречаются препараты с высокой специфической активностью (она указана в паспорте к каждой партии). Соответственно, в этих случаях для восстановления (разведения) ботулотоксина следует использовать другой подход, о котором и пойдет речь в данной статье. В качестве примера был взят ботулотоксин типа А препарата Релатокс®.

Ключевые слова: ботулинотерапия, восстановление ботулотоксина, разведение ботулотоксина, ботулотоксин типа А, Релатокс®

В современной косметологии применение препаратов ботулинического токсина является одним из самых распространенных и востребованных методов эстетической коррекции. Популярность данного метода вполне объяснима: процедура не требует от пациента серьезной подготовки, легко переносится, занимает минимум времени, дает показательный и достаточно пролонгированный во времени результат. Опытный врач, как художник, с помощью данной процедуры не только «стирает» нежелательные морщины с лица пациента, но и изменяет форму бровей, приподнимает уголки губ, сохраняет индивидуальную мимику.

«Классические» подходы восстановления (разведения) ботулинического токсина не учитывают возможные колебания специфической активности каждой конкретной партии препарата, а также особенности работы с пациентами, имеющими анатомические ограничения. Поэтому врачи, не обладающие значительным клиническим опытом работы с ботулотоксином, сталкиваются с тем, что результаты проведенных ими процедур могут иметь нежелательные эффекты. И только с накоплением практического опыта приходит удовлетворенность эстетическими результатами работы.

Врач, использующий в своей практике ботулотоксины, должен обладать знаниями в смежных областях медицины. При этом огромное значение имеет тщательность сбора анамнеза, знание особенностей строения и топографии мышц, точность определения точек инъецирования, подбор адекватной дозы препарата на точку введения и зону в целом.

Принципы восстановления ботулинического токсина

На протяжении многих лет вопрос о диффузионных свойствах препаратов ботулотоксина остается актуальным и подвергается многочисленным дискуссиям, поскольку возникновение нежелательных явлений в большинстве случаев связано с распространением препарата за пределы целевой зоны. диффузионный потенциал, а также «миграционная » способность различных типов ботулинического токсина зависят от ряда факторов: размера и структуры молекулы [1], подтипа токсина [2], объема растворителя [3], протеиновой нагрузки и состава эксципиентов [4] (вспомогательных веществ), а также от свойств мышц и зоны инъекций [5]. При этом необходимо разделять такие понятия, как распространение, диссоциация и диффузия ботулотоксина.

Распространение раствора восстановленного ботулотоксина — это одномоментный физический процесс распределения в тканях жидкой фракции. данный параметр зависит от плотности и анатомогистологической структуры ткани, архитектоники мышечного волокна и его пространственно-функциональных связей с окружающими структурами, объема раствора, глубины введения, диаметра иглы, силы давления на поршень шприца при введении препарата [6–8].

Диссоциация нейротоксин-ассоциированных белков от ботулотоксина 150 кда и высвобождение нейротоксина в раствор происходит во флаконе в течение 1 мин после его восстановления 0,9% раствором хлорида натрия (рН около 7) [9, 10].

Диффузия молекул ботулотоксина из раствора в окружающую ткань — это процесс взаимного проникновения молекул одного вещества между молекулами другого, приводящий к самопроизвольному выравниванию их концентраций по всему занимаемому объему [11]. При этом перенос вещества происходит из области с высокой концентрацией в область с низкой концентрацией (вдоль вектора градиента концентрации). данный показатель зависит не только от концентрации (отношения количества единиц ботулотоксина к объему раствора), но и от состава эксципиента. для введения одного и того же количества единиц ботулотоксина возможно использование б.льшего объема менее концентрированного раствора (распространение будет шире, а диффузия — меньше) или небольшого объема более концентрированного раствора (распространение меньше, но диффузия — больше) [12].

В многочисленных зарубежных исследованиях установлено, что увеличение объема растворителя приводит к расширению зоны миорелаксации [13, 14], поэтому клинический эффект зависит не только от дозы (количества единиц) ботулотоксина, но и от объема вводимого раствора. С одной стороны, несомненное преимущество увеличения объема растворителя — это б.льшая площадь распространения раствора, что дает хороший результат при коррекции протяженных мышц, например m. occipitofrontalis или m. platysma, а также при лечении гипергидроза. Но с другой стороны, это может приводить к нежелательным последствиям из-за увеличения ареала действия препарата и его проникновения в соседние нецелевые зоны. В косметологии существует негласное правило: «Чем меньше зона действия ботулотоксина, тем более безопасно его применение и прогнозируем результат». Основные сложности при проведении ботулинотерапии возникают при работе со следующими группами пациентов (см. рисунок):

  • возраст старше 55 лет; наличие признаков выраженного гравитационного птоза;
  • склонность к отекам (пастозность, «рыхлая» подкожная жировая клетчатка); избыток кожи в области верхнего (дерматохалязис) и/или нижнего века;
  • грыжевые образования в области нижнего века, а также визуализирующиеся «малярные мешки» (наличие суборбитально-малярного комплекса);
  • азиатский тип лица;
  • блефаропластика в анамнезе;
  • анатомические особенности (выступающее надбровье, узкий лоб, широкая переносица, низко расположенные брови).
Гистологическая картина
Рисунок 1. Пациенты с эстетическими ограничениями для проведения ботулинотерапии
(А) Грыжевые образования в области нижнего века, избыток кожи в области верхнего века
(B) Склонность к отекам (пастозность, «рыхлая» подкожная жировая клетчатка), широкое межбровное расстояние, избыток кожи
в области верхнего века, узкий лоб
(C) Наличие суборбитально-малярного комплекса
(D) Наличие суборбитально-малярного комплекса, избыток кожи в области верхнего века, гравитационный птоз
(E) Широкое межбровное расстояние, избыток кожи в области верхнего века, грыжевые образования в области нижнего века
(F) Блефаропластика в анамнезе, склонность к отекам
(G) Грыжевые образования в области нижнего века, избыток кожи в области верхнего века
(H) Азиатский тип лица (I) Широкое межбровное расстояние, выступающее надбровье.

 

Учет анатомических ограничений является залогом безопасного применения ботулотоксина. для получения контролируемого и прогнозируемого результата при работе с пациентами, входящими в группу риска возникновения нежелательных явлений ботулинотерапии, необходим персонализированный подход к приготовлению раствора ботулотоксина.

«Нестандартное» восстановление препарата релатокс®

Препарат Релатокс® (ФгУП НПО «Микроген» Минздрава России) — это ботулотоксин типа А, который применяется для лечения блефароспазма и мимических морщин верхней, средней и нижней трети лица (рег. удостоверение № лП-001593, лицензия № 12226 лС-П от 19.02.2013). лекарственная форма представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения. Один флакон содержит комплекс ботулинического токсина типа А с гемагглютинином в дозе 50 или 100 ед, желатин — 6 мг и мальтозу — 12 мг.

Согласно данным литературы, возможно применение ботулотоксина в диапазоне от 1- до 10-кратного разведения [15]. Краткие рекомендации по восстановлению препарата Релатокс® представлены в табл. 1 [16].

Препарат Релатокс® растворяют, вводя во флакон 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций. Объем растворителя зависит от области коррекции, желаемой степени распространения и диффузии препарата — обычно для мимических морщин рекомендуется использовать разведения от 1 до 2,5 мл на 100 ед ботулотоксина. «Стандартным» разведением препарата Релатокс® считается 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия для флакона 50 ед и 2 мл — для флакона 100 ед.

ТАБЛИЦА 1.
Восстановление препарата Релатокс® 50 ЕД и 100 ЕД, получаемое при введении различных объемов растворителя
Объем растворителя (мл)Полученная доза (ЕД на 0,1 мл)
Флакон 100 ЕДФлакон50 ЕД
0,5 - 10
1 10 5
2 5 2,5
2,5 4 2
4 2,5 1,25
8 1,25 -

При работе с любым ботулотоксином необходимо обращать внимание на его специфическую активность, указанную в паспорте к конкретной партии препарата, где также отмечена серия и количество выпущенных флаконов. В данном документе в графе «Результаты анализа ОБТК (ОКК)» указано числовое значение активности препарата в одном флаконе.

если специфическая активность колеблется в районе 10–15% (т.е. ±10–15 ед), то дополнительного изменения объема растворителя, отличного от «стандартного » разведения, не требуется (при этом пациент не должен иметь анатомических особенностей и/или входить в группу риска возникновения нежелательных явлений ботулинотерапии).

Однако у препарата Релатокс® специфическая активность находится в диапазоне 100 ± 30 ед (50 ± 15 ед). Соответственно, в данном случае от «стандартного» разведения в виде 2 мл 0,9% хлорида натрия следует отказаться, а объем восстанавливающего раствора нужно вычислить путем составления пропорции. Так, если мы выбираем для работы шприц U-100 объемом 1 мл с 50 делениями (с оранжевой крышечкой), то для получения соотношения «1 деление = 1 ед ботулотоксина » нам понадобится 2,6 мл 0,9% раствора хлорида натрия. При этом в 1 мл полученного раствора будет содержаться 50 ед препарата, а в 1 делении шприца U-100 (1 мл) — 1 ед ботулотоксина.



ТАБЛИЦА 2.
Схема разведений препарата Релатокс® 50 ЕД и 100 ЕД (Райцева С.С.)
  Разновидности шприцов
U-40 (1мл, 40 делений) U-100 (1мл, 50 делений) U-100 (0,5 мл, 50 делений)
Релатокс® 100 ЕД
1 1 дел. = 2,5 ЕД 1 дел. = 2 ЕД 1 дел. = 1 ЕД
1,25 1 дел. = 2 ЕД 1 дел. = 1,6 ЕД 1 дел. = 0,8 ЕД
2 1 дел. = 1,25 ед 1 дел. = 1,0 ед 1 дел. = 0,5 ед
2,5 1 дел. = 1,0 ЕД 1 дел. = 0,8 ЕД 1 дел. = 0,4 ЕД
Релатокс® 50 ЕД
1 1 дел. = 1,25 ед 1 дел. = 1,0 ед 1 дел. = 0,5 ед
1,25 1 дел. = 1,0 ЕД 1 дел. = 0,8 ЕД 1 дел. = 0,4 ЕД
2 1 дел. = 0,625 ЕД 1 дел. = 0,5 ЕД 1 дел. = 0,25 ЕД
2,5 1 дел. = 0,5 ЕД 1 дел. = 0,4 ЕД 1 дел. = 0,2 ЕД
* Красным цветом выделены «стандартные» разведения.

Более наглядно вычисление представлено в виде пропорции:

130 ЕД = 2,6 мл NaCl 0,9%
х ЕД = 1 мл NaCl 0,9%
х = 50 ЕД

Мы знаем, что в 1 мл инсулинового шприца U-100 — 50 делений, соответственно:

50 делений = 50 ЕД
1 деление = х ЕД
х = 1 ЕД

Таким образом, с любыми числовыми значениями, указывающими общее количество единиц и объем растворителя, мы можем вычислить число единиц в 1 делении любого инсулинового шприца.

Исходя из целей ботулинотерапии, желаемой степени распространения и диффузии препарата, возможен самостоятельный выбор объема растворителя. Использование фиксированной дозы ботулотоксина в меньшем объеме растворителя позволяет лучше контролировать процессы распространения и диффузии препарата. Это наиболее целесообразно при осуществлении инъекций в мелкие мышцы, при работе с пациентами, имеющими анатомические ограничения, а также при необходимости введения больших доз ботулотоксина (например, при работе с мимическими мышцами у спортсменов).

Менее концентрированные растворы лучше использовать, когда необходимо охватить большую площадь (например, при инъекциях в m. occipitofrontalis, m. platysma, при внутрикожном введении ботулотоксина с целью расслабления поверхностных мышечных волокон, «вплетенных» в кожу, а также при коррекции гипергидроза).

Рассматривая персонализированный подход восстановления препарата Релатокс®, в табл. 3 отмечены наиболее удобные разведения 0,9% раствором хлорида натрия с указанием количества единиц в 1 делении инсулиновых шприцов U-100 (1 мл), U-100 (0,5 мл), U-40 (1 мл).

Например, для более локального распределения ботулотоксина препарата Релатокс® 100 ед, используя инсулиновый шприц U-40 (красная крышечка), целесообразно сократить объем добавляемого хлорида натрия до 1 мл, при этом в 1 делении данного шприца мы получим 2,5 ед препарата.

При желании расширить ареал миорелаксирующего действия можно увеличить объем растворителя. Например, при восстановлении 100 ед препарата Релатокс® 4 мл 0,9% раствора хлорида натрия в 1 делении инсулинового шприца U-100 (1 мл) мы получим 0,5 ед ботулотоксина.

Описывая личный опыт применения препарата Релатокс®, отмечу используемые средние дозировки при коррекции различных зон, в зависимости от гендерной принадлежности пациентов.

Средние дозировки препарата Релатокс® при коррекции различных зон у женщин:

  • Зона межбровья — 10 ед
  • Зона лба — 8 ед
  • Периорбитальная область — 12 ед
  • Периоральная область (зона кисета, коррекция опущенных углов рта, подбородок) — 14 ед
  • Область шеи — 20 ед
  • Область декольте — 28 ед

Средние дозировки препарата Релатокс® при коррекции различных зон у мужчин:

  • Зона межбровья — 15 ед
  • Зона лба — 12 ед
  • Периорбитальная область — 18 ед
  • Периоральная область — 14 ед
  • Область шеи — 22 ед.
ТАБЛИЦА 3.
«Нестандартное» восстановление препарата Релатокс® 50 ЕД и 100 ЕД
Персонализированный подход к восстановлению препарата «Релатокс®»


Разведение (мл)

Разновидности шприцов
40-U* (красная крышечка) 100-U* (оранжевая крышечка) 100-U* (оранжевая крышечка)
1,0 мл/40 делений 1,0 мл/50 делений 0,5 мл/50 делений
Релатокс® 100 ЕД
1 мл 1 дел. = 2,5 ед 1 дел. = 2 ед 1 дел. = 1 ед
1,5 мл 1 дел. = 1,7 ЕД 1 дел. = 1,3 ЕД 1 дел. = 0,7 ЕД
1,7 мл 1 дел. = 1,5 ЕД 1 дел. = 1,2 ед 1 дел. = 0,6 ед
3 мл 1 дел. = 0,825 ЕД 1 дел. = 0,66 ЕД 1 дел. = 0,33 ЕД
4 мл 1 дел. = 0,625 ЕД 1 дел. = 0,5 ед 1 дел. = 0,25 ед
5 мл 1 дел. = 0,5 ед 1 дел. = 0,4 ед 1 дел. = 0,2 ед
Релатокс® 50 ЕД
0,5 мл 1 дел. = 2,5 ед 1 дел. = 2 ед 1 дел. = 1 ед
0,8 мл 1 дел. = 1,5 ед 1 дел. = 1,25 ед 1 дел. = 0,6 ЕД
* Цветом выделены наиболее удобные в использовании параметры. заключение

Одним из пожеланий врачей-косметологов является возможность контроля над распространением и диффузией ботулотоксинов, исходя из целей эстетического воздействия. При этом следует обратить внимание на специфическую активность препарата, область коррекции и анатомические риски, а также желаемую степень распространения и диффузии препарата.

Исходя из этого, работа со «стандартным», более или менее концентрированным разведением позволяет персонализировать ботулинотерапию и достичь качественного и прогнозируемого результата.

Литература

  1. Aoki K.R.,RanouxD.,Wissel J. Usingtranslational medicineto understand clinical differences between botulinum toxin formulations. Eur J Neurol 2006; 13(4): 10.
  2. Dolly J.O.,Black J.,Williams R.S.Acceptors for botulinum neurotoxin reside on motornerve terminalsand mediate its internalization. Nature 1984; 307: 457.
  3. Gracies J.M.,Weisz D.J.,Yang B.Y. Impact of botulinumtoxin A(BTX-A) dilution and end plate targeting technique in upper limb spasticity. Ann Neuro l2000; 52: S87.
  4. Wohlfart hK.,Goschel H.,Frevert J.Botulinum Atoxins: unitsversus units.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1997; 355: 335.
  5. Theda C.Kontis, Victor G.Lacombe. Cosmetic injectiontechniques:atext and video guide to neurotoxin sand fillers.Thieme Medical Publishers (NewYork) 2013: 24–74.
  6. Rosales R.L., Bigalke H., Dressler D. Pharmacology of botulinumtoxin: differences between type Apreparations. Eur J Neuro l2006;13(1):2–10.
  7. Matarasso A.,Shafer D. Botulinum neurotoxin type A - ABO[Dysport]:clinical indication sand practice guide. Aesthet Surg J 2009;29(6):72–79.
  8. Kinnett D. Botulinumtoxin A injections in children:technique and dosing issues. Am J Phys Med Rehabi l2004;83: 59–64.
  9. Eisele K.H.,Grein S., Mander G.J. Role of complex ingproteins in pharmaceutical botulinum neurotoxin formulations. International Master Courseon Aging Skin(Paris,France) 2009.
  10. Frevert J.,Dressler D. Complexing proteins in botulinum toxintype A drugs: a help or a hindrance Biologics 2010;4:325–332.
  11. Бокштейн Б.С. Атомы блуждают по кристаллу.М.:Наука,1984: 9–11.
  12. Шарова А.А., Чайковская Е.А. Распространение, диффузия, диссоциация ботулотоксинов: есть ли предмет для споров? Инъекционные методы в косметологии 2013;1:47.
  13. Hsu T.S.J.,Dover J.S.Arndt K.A. Effect of volume and concentration on the diffusion of botulinum exotoxin A. Arch Derma to l2004;140: 1351–1354.
  14. Wohlfarth K.,Schwandt I.,Wegner F. Biologicalactivityoftwo botulinumtox in type Acomplexes (Dysportand Botox) involunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neuro l2008; 255(12): 1932–1939.
  15. Klein A.W. Dilution and storage of botulinum toxin. Dermatol Surg 1998; 24: 1179.
  16. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Релатокс® токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином. Министерство здравоохранения Российской Федерации.
  17. Райцева С.С. Препарат Релатокс® — новые возможности эстетической ботулинотерапии. Клинический опыт. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология 2014;3:55–60.

ООО «Здоровье семьи» 1994-2019 Все права защишены
ООО «Здоровье семьи» - Дистрибьютор преперата Релатокс® на территории РФ