+7 (499) 236-02-28
+7 (916) 217-53-73
Компания «Здоровье семьи» - дистрибьютор препарата Релатокс® производства АО «НПО «Микроген»
+7 (499) 236-02-28
+7 (916) 217-53-73

Публикации     Полимодальный инъекционный подход к ведению пациентов со структурными изменениями лица в рамках интегральной терапевтической стратегии

Полимодальный инъекционный подход к ведению пациентов со структурными изменениями лица в рамках интегральной терапевтической стратегии

Журнал: ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ. Метаморфозы №22 2018


Райцева Стелла СергеевнаРайцева Стелла Сергеевна, к.м.н., врачдерматовенеролог, косметолог, онкодерматолог, тренер-инвайзер международного класса, научный руководитель УИЦ «ЭсТе», эксперт ГК «Здоровье cемьи» и «М-СИТИ», Москва
 

Интегральный (от латинского integralis – «составляющий целое») – неразрывно связанный, цельный, единый, совокупный, кумулятивный.

Википедия

С каждым годом роль инъекционных технологий в эстетической медицине возрастает. Это связано с тем, что врачи и пациенты все чаще делают выбор в пользу малоинвазивных методов коррекции, которые обеспечивают максимальный результат при минимальной агрессии, что позволяет пациентам выглядеть естественно. В соответствии с современными тенденциями при выборе тех или иных инъекционных методов и препаратов для достижения оптимальных эстетических результатов выделяют кожный и структурный компоненты старения мягких тканей лица и шеи. Кожный компонент старения сопровождается атрофией эпидермиса и дермы, снижением синтеза эндогенных компонентов, накоплением фрагментированных форм коллагена и эластина, что приводит к снижению каркасных свойств кожи. В свою очередь, при структурных изменениях происходит инволюция мышечно-апоневротической системы лица, нарушается тонический баланс мышц лева-торов и депрессоров, прогрессирует ослабление фиброзных перегородок, растяжение и дряблость связок, нарастает атрофия, перераспределение и диспозиция жировых пакетов лица.
Все перечисленные изменения тесно взаимосвязаны между собой в едином симптомокомплексе, характеризуются как индивидуальной спецификой, так и степенью выраженности. Поэтому для достижения оптимальных клинических результатов требуются разные терапевтические стратегии [1–3]. По данным американского общества пластических хирургов (ASAPS), среди малоинвазивных процедур коррекции для решения проблем, связанных со структурным компонентом старения мягких тканей лица и шеи, в течение многих лет приоритетными остаются методы эстетической ботулинотерапии (ЭБТ) и контурной инъекционной пластики (КИП) с использованием филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты (ГК) [4]. Ранжированные данные мультицентровых исследований и консенсусов свидетельствует о том, что по популярности запросов со стороны пациентов ЭБТ занимает первое, КИП – второе места [5–8]. Медико-социологические исследования, проведенные в России, подтверждают данные американских коллег и свидетельствуют о высокой оценке эффективности этих методов инъекционной коррекции как специалистами, так и пациентами [9, 10]. Востребованность представленных методов связана с их безопасностью, малой травматичностью, хорошей переносимостью, предсказуемым достаточно продолжительным терапевтическим эффектом и возможностью существенно влиять на качество жизни пациентов, улучшая их психоэмоциональное состояние [10–14]. Сочетанное применение гиалуроновых филлеров и БТА стало новой терапевтической парадигмой эстетической медицины [5–8]. Периодически повторяемые курсы ЭБТ и КИП существенно замедляют процессы инволюции мягких тканей лица и шеи. А регулярные поддерживающие процедуры со временем приводят к уменьшению доз БТА и объема филлеров, что свидетельствует о накопительном потенциале обоих методов [15]. Доказано, что периодические инъекции БТА в течение длительного времени приводят к выравниванию не только динамических, но и статических морщин, что значительно улучшает микрорельеф кожи. В связи с этим на сегодняшний день активно обсуждается возможное позитивное влияние БТА на фибробласты дермы [16, 17]. Также параллельно дискутируется и способность гиалуроновых филлеров влиять на синтетическую функцию фибробластов, стимулировать в коже синтез эндогенного коллагена и гиалуроновой кислоты, улучшая такие базовые характеристики кожи, как влажность, тонус, микро- и макрорельеф. По данным ряда исследователей, стабилизированная ГК, введенная в жировые пакеты лица с целью волюмизации, способна стимулировать пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток жировой ткани в адипоциты. В долгосрочной перспективе это может способствовать естественному приросту объема ткани. Поэтому объемный эффект достигается не только пассивным присутствием материала, но и активными процессами реструктуризации жировых пакетов лица [18–20]. Таким образом, имея в виду «биохимические» точки соприкосновения БТА и препаратов стабилизированной ГК, мы можем успешно решать широкий круг эстетических проблем, связанных со структурными изменениями лица, и, кроме того, опосредованно воздействовать на кожный компонент старения [21–25].
На сегодняшний день оба направления продолжают активно эволюционировать и развиваться как важные методы эстетической геропротекции. И связано это не только с обновлением стратегий и тактик ведения пациентов с эстетическими проблемами, но и с появлением новых данных о механизмах действия БТА и гиалуроновых филлеров, что стимулирует разработку и появление современных, более совершенных препаратов, имеющих улучшенный профиль безопасности и полимодальные терапевтические характеристики [16, 20, 26].

Актуальность

С позиций актуальности и востребованности рассмотренных выше инъекционных методов была сформулирована интегральная стратегия ведения пациентов со структурными изменениями мягких тканей лица и шеи. Интегральный подход подразумевает синтез в единую модель методов ЭБТ и КИП с использованием современных высокотехнологичных препаратов, дополняющих действие друг друга. Для реализации предложенной стратегии нами были выбраны премиальные бренды – первый российский нейропротеин Релатокс® и современная инновационная линейка американских гиалуроновых филлеров Liquidimplant™. Основанием для выбора препаратов послужила их высокая безопасность и эффективность в протоколах монотерапии, которые достигаются благодаря улучшенным характеристикам состава, уникальной технологии производства и очистки.

Обоснование выбора нейропротеина Релатокс®

Регулярное появление новых данных о молекулярных механизмах действия нейропротеинов стимулирует разработку и синтез современных лекарственных препаратов БТА с улучшенным профилем безопасности и эффективности. К таким препаратам относится первый российский ботулотоксин премиум-класса – Релатокс®.
Нейропротеин Релатокс® выпускается одним из крупнейших национальных производителей высокоочищенных иммунобиологических препаратов АО «НПО «Микроген». Предприятие имеет давнюю историю, входит в тройку лидеров отечественного фармацевтического рынка и гарантирует высокие стандарты качества всей выпускаемой им продукции. Несмотря на большой опыт работы с ботулотоксинами, приступая к производству препарата Релатокс®, ведущими специалистами АО «НПО «Микроген» были дополнительно разработаны и внедрены передовые технологии культивирования и очистки. В результате удалось создать оригинальный нейропротеин высокого качества, который по целому ряду параметров и технологических характеристик не только не уступает известным зарубежным аналогам, но и превосходит их (табл. 1), являясь единственным БТА, который выпускается на предприятии полного цикла [27–30].
Препарат с блестящими результатами прошел все стадии доклинического контроля на лабораторных животных и клинические исследования на добровольцах (регистрационное удостоверение № ЛП-001593, лицензия № 12226 ЛС-П на применение Релатокса® для лечения блефароспазма и мимических морщин верхней, средней и нижней третей лица было получено 19.02.2013). По результатам клинических исследований было доказано, что профили безопасности, переносимости и эффективности препарата Релатокс® сопоставимы с соответствующими характеристиками препарата Ботокс® [40]. При внутримышечном введении Релатокс®, так же как и другие препараты БТА, блокирует транспортные белки синаптической передачи, обеспечивает прямое ингибирование нервного импульса к мышечным волокнам на уровне нервно-мышечного синапса и способствует развитию выраженной обратимой релаксации мышц, уменьшению боли в них и разглаживанию гиперкинетических морщин и складок. В конечном итоге это положительно влияет не только на внешний вид пациентов, но и способствует улучшению качества их жизни [10, 14, 16, 41–45].
Особенностью препарата Релатокс® является тенденция к более выраженному релаксирующему действию и более длительному сохранению терапевтического эффекта по сравнению с препаратом Ботокс® [40]. В клинической практике это приводит к снижению как локальных, так общих суммарных доз препарата, что было доказано в многолетнем исследовании на 139 добровольцах (табл. 2) [48]. Проведенное клиническое исследование показало высокую терапевтическую эффективность, безопасность и гипоаллергенность препарата Релатокс® при коррекции эстетических проблем динамического генеза у пациентов с разными морфотипами старения, стадией инволюционных изменений и типами мышечной активности. Средняя продолжительность релаксирующего эффекта составила 5,5±2,6 месяца. При повторных инъекциях (2–6 процедур) продолжительность клинического эффекта достоверно не снижалась (p<0,05). Высокий профиль эффективности и безопасности ЭБТ с использованием препарата Релатокс® подтверждался высокими показателями удовлетворенности пациентов и врачей (средний балл по GAIS – 2,85 при максимальном значении – 3) [46–48].

Таблица 1. Технологические характеристики препарата Релатокс®

Показатель Особенности и преимущества
Фармакотерапевтическая группа Миорелаксант периферического действия
Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения
Форма выпуска Флаконы, содержащие комплекс ботулинического токсина типа А и гемагглютинина – 50 или 100 ЕД; желатин – 6 мг; мальтозу – 12 мг
Условия и срок хранения В соответствии с условиями СП 3.3.2. 1248–03, препарат хранится при температуре от +2 до +8 С° в закрытой маркированной упаковке в течение 2-х лет
Условия и срок хранения В соответствии с условиями СП 3.3.2. 1248–03, препарат хранится при температуре от +2 до +8 С° в закрытой маркированной упаковке в течение 2-х лет
Хранение в разведении 24 часа, при температуре от +2 до +8 С°
Оригинальная упаковка Уникальный пластиковый контейнер, дополнительно сохраняющий свойства препарата
Питательная среда Специально для препарата Релатокс® НПО «Микроген» разработало и запотентовало новую питательную среду, которая содержит меньше баластных белков, что значительно снижает необходимость использования аллергизирующих химических компонентов для очистки
Штамм Производственный штамм Clostridium botulinum серотипа А депонирован во всероссийскую коллекцию ГИСК им. Л.А. Тарасевича, хорошо изучен и проверен многолетней историей использования при производстве ботулинических анатоксинов типов А, В и Е
Стабилизатор желатин Многолетний международный опыт применения желатина при производстве отдельных вакцин и парентеральных препаратов, многократно подтверждает его достоверно установленную высокую безопасность, в связи с чем желатин признан международными фармакопеями, как один из самых безопасных стабилизаторов, который лишен рисков, связанных с использованием донорской крови [31–34]
Желатин в составе Релатокса® от ведущего европейского фармацевтического концерна Merck KGaA (Германия) Выбор в качестве стабилизатора желатина обоснован и не случаен, так как производитель считает весомым преимуществом препарата исключение применения человеческого альбумина [27]. В составе препарата Релатокс® используется желатин, полученный исключительно из бычьих шкур путем многократного термического гидролиза. Это гарантированно обеспечивает высокую степень очистки от бактерий, вирусов, прионов, в том числе от возбудителя губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭ КРС), что соответствует европейским критериям производства ЕМЕА/410/01 Rev.3 и безопасности TSE/BSE. Связываясь с нейротоксином, желатин формирует прямое белок-белковое взаимодействие и стабилизирует пространственную конфигурацию молекулы БТА, что в значительной мере способствует сохранению биологической активности токсина в процессе лиофилизации и при хранении. При восстановлении происходит быстрая диссоциация комплекса и высвобождение нейротоксина в раствор, обеспечивая в максимальной степени высокую эффективность препарата. Существенным технологическим преимуществом считается и то, что химическая структура желатина не содержит аминокислоты цистеин, которая присутствует в человеческом альбумине. SH-группы цистеина обладают высокой склонностью к образованию дисульфидных мостиков, что усиливает тенденцию к самоагрегации в альбуминстабилизированных препаратах. Это может влиять на стабильность дисульфидной связи в структуре БТА, приводя к частичной потере токсичности и снижению эффективности препаратов при лиофилизации и хранении [35–37]
Композиция криопротекторстабилизатор При технологическом выборе эффективного и безопасного стабилизирующего комплекса проводились исследования с альбумином, сахарозой, полиглюкином и другими стабилизаторами. В результате экспериментальным путем была подобрана уникальная композиция криопротекторов-стабилизаторов – комплекс желатина с мальтозой, позволяющая полностью сохранять активность очищенного комплекса ботулинического токсина с гемагглютинином во время лиофилизации и последующего хранения (5±3) °С [28]
Уникальная технология очистки «НПО «Микроген» при производстве препарата Релатокс® разработало и запатентовало уникальную технологию очистки, которая позволяет до стадии культивирования избавиться от 90% высокомолекулярных белковых загрязнителей и минимизировать накопление денатурированных молекул токсина. В результате удается получать препарат природного комплекса ботулотоксина типа А с гемагглютинином со степенью очистки по белку на 94,5±1,5% и по нуклеиновым кислотам – 86,6±1,5%, что соответствует требованиям, предъявляемым ВОЗ к инъекционным препаратам [30]. Важным отличием препарата Релатокс® от большинства уже имеющихся на рынке препаратов БТА является то, что в процессе производства используютя современне методы очистки – многократное баромембранное и гель-хроматографическое разделение. Такой подход в значительной степени способствует снижению общей белковой нагрузки (например, флакон Релатокса® 100 ЕД содержит в два раза меньше бактериального белка по сравнению с альтернативными дозировками препарата Ботокс® – 2, 5 нг и 5 нг соответсвенно), минимизируя иммуногенность и вероятность развития аллергических реакций в постинъекционном периоде [38, 39]
Технологическое резюме Очищенный препарат обладает иммунохимической моноспецифичностью, хроматографической гомогенностью и характеризуется высокой специфической активностью [29]

В настоящее время инъекции препарата Релатокс® по зарегистрированным эстетическим показаниям получили более 1 500 000 человек во всех субъектах Российской Федерации (данные официальной статистики за период с 01.03.2014 по 01.03.2018). В профильных журналах опубликовано более 30 печатных работ, в том числе 13 клинических исследований, которые раскрывают возможности использования препарата Релатокс®, как в протоколах монотерапии, так и в комбинации с другими методами эстетической коррекции [39, 40, 46–60]. В инструкцию по применению препарата Релатокс® от 19.09.2016 внесены изменения о расширении показаний и возможности назначения данного нейропротеина при лечении спастичности мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта [41]. В настоящее время завершены клинические исследования по изучению безопасности и эффективности Релатокса® в терапии аксиллярного гипергидроза. Получено разрешение на проведение клинических испытаний препарата для коррекции тяжей платизмы. Организованы и активно ведутся многоцентровые исследования для расширения показаний к применению препарата Релатокс® в неврологии (ДЦП, различные виды спастичности, лечение хронической мигрени, дисфункции мочевого пузыря и др.) [14, 45, 61–66]. Таким образом, резюмируя четырехлетний опыт активного применения в клинической практике препарата Релатокс®, можно с уверенностью говорить о том, что в настоящее время данная торговая марка нейропротеина прочно занимает свои позиции в нише БТА на территории Российской Федерации. Высокая степень удовлетворенности врачей и пациентов полученными результатами ЭБТ с использованием нейропротеина Релатокс® в значительной мере повышает уровень доверия к препарату как в профессиональном сообществе, так и у пациентов разных социальных групп, что способствует активному внедрению Релатокса® в повседневную клиническую практику.

Обоснование выбора инъекционных имплантатов Liquidimplant™

Смена эстетической парадигмы с переходом от двухмерного, плоскостного восприятия лица с фокусом на коррекцию морщин, к трехмерному – стерео-фокусному, учитывающему потерю тканями объема, повысила требования, предъявляемые к инъекционным имплантатам [6–8, 67]. Возможно, именно этот факт является одной из главных причин роста и расширения арсенала филлеров на современном эстетическом рынке. Все компании-производители постоянно совершенствуют технологические циклы производства и стремятся создать свой идеальный материал для инъекционной контурной пластики [20, 68–73]. Анализ данных литературы не оставляет никаких сомнений в том, что для восстановления утраченных объемов мягких тканей лица и коррекции морщин безусловными лидерами на сегодняшний день остаются монокомпонентные препараты на основе стабилизированной ГК неживотного происхождения. Объясняется это не только тем, что гиалуроновые филлеры безопасны и хорошо переносятся пациентами в долгосрочной перспективе. С терапевтических позиций они позволяют решать широкий круг проблем, связанных с реконструктивным и эстетическим моделированием различных анатомических областей лица за счет качественного восполнения утраченных тканями объемов [74–80]. Важным этапом успешной коррекции является выбор сертифицированных препаратов с высоким профилем безопасности, пластичности и стабильности. С этой точки зрения, одним из последних профессиональных открытий можно считать инновационную премиальную коллекцию гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ от компании NovaCutis, Inc., USA. Биодеградируемые имплантаты на основе гомогенного стерильного апирогенного геля стабилизированной ГК неживотного происхождения Liquidimplant™ присутствуют на международном рынке более четырех лет (CE 608214 от 19.12. 2013). Производятся в полном соответствии со всеми стандартам FDA и удовлетворяют требованиям сертификации ISO 10993 и BSI. Препараты зарегистрированы на территории Российской Федерации (регистрационное удостоверение № РЗН 2016/5206 от 10.01.2017). Благодаря запатентованной ноу-хаутехнологии пространственной стабилизации ГК в процессе многоступенчатого кросслинкинга в препаратах Liquidimplant™ создаются долгосрочные сшивки между различными цепями ГК при минимальном количестве молекулярного спейсера BDDE. В то же время малоэффективные внутримолекулярные связи между участками одной и той же цепи исключаются. Технология производства препаратов дополнена двойной биоферментативной очисткой и высокой степенью гомогенезаци. Особенности производства препаратов Liquidimplant™ выводят гиалуроновые имплантаты на принципиально новый технологический уровень, гарантируя высокую степень безопасности и прекрасные терапевтические результаты (рис. 1).
Обладая превосходными показателями эластичности, когезивности и пластичности, препараты безболезненны и легки при введении. Равномерно распределяются в тканях, оказывают выраженный волюмизирующий, лифтинговый и увлажняющий эффекты. В результате этого они прекрасно восполняют утраченные мягкими тканями лица объемы, при этом разглаживаются морщины/складки различной степени выраженности, нивелируются проявления гравитационного птоза и опосредованно улучшаются качественные характеристики кожи. Реализация представленных клинических эффектов наступает за счет полимодальных свойств ГК, входящей в состав филлеров Liquidimplant™. В месте введения препаратов создается высокостабильная гидрофильная матрица, поддерживающая заданный объем. В процессе биодеградации из матрицы происходит постепенное высвобождение молекул высокомолекулярной ГК, которые, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембране клеток, активизируют пролиферативные и, возможно, синтетические процессы в соединительной ткани. Запущенные ГК регенеративные процессы вносят свой вклад не только в поддержание объемного эффекта, но и способствуют повышению качества кожи над введенным материалом [18–20]. Гели коллекции Liquidimplant™ благодаря трехуровневой модификации вязкости при одинаково высокой концентрации ГК (25 мг/мл) и одинаково «нежной» гомогенной консистенции могут использоваться единовременно при коррекции разных зон, дополняя действие друг друга. Это позволяет легко миксовать препараты между собой и решать широкий спектр эстетических проблем [81–87]. Высокий профиль стабильности наряду с низкими постинъекционными рисками развития отеков и миграций гарантируют комфортную непродолжительную реабилитацию и естественный долгосрочный клинический результат (табл. 3).
Таким образом, врачам и пациентам обеспечена высокая степень уверенности и комфорта при выполнении инъекций, а также совершенная удовлетворенность результатом и длительностью достигнутого эффекта. Вышесказанное подтверждают данные первого всероссийского мульцентрового исследования филлеров Liquidimplant™, которое было проведенно в 2017 г. компанией «Бьюти Эксперт». В исследовании приняли участие 105 врачей из 62 клиник Российской Федерации. По разным показаниям процедуры КИП получили 352 пациента. При совокупной оценке показателей пластичности, равномерного распределения в тканях, легкости моделирования препараты продемонстрировали высокую степень эффективности: отличные результаты составили 92,3%, хорошие – 7,7%. Согласно полученным данным филлеры линейки Liquidimplant™ позволят достигать оптимального эстетического результата сразу же после первой коррекции. Это подтверждается высокими показателями удовлетворенности врачей и пациентов результатами моделирования: в среднем 2,9 балла (при максимальной оценке – 3 балла) по шкале GAIS.

Таблица 2. Дозы и техники введения препарата Релатокс®

Показания Абсолютное число пациентов
(n=139)
Средняя доза, ЕД (M±m) Максимально допустимая доза (ЕД) Техника инъекций
    Женщины Мужчины    
Горизонтальные морщины в области лба 124 4–8
(6,25±0,21)
10–15
(11,12±0,57)
не более 20 Неглубокие внутримышечные
Морщины области межбровья 139 7,5–14
(12,5±0,20)
12,5–18
(16,08±0,44)
не более 25 глубокие внутримышечные
Морщины периорбитальной области 130 2–12
(3,5±0,38)
с каждой стороны
не более 25 с каждой стороны неглубокие подкожные, внутрикожные
Морщины спинки носа 45 1,25–5
(2,5±0,29)
с каждой стороны
не более 5 с каждой стороны внутрикожные, неглубокие подкожные
Раздувающиеся при разговоре крылья носа 5 1,25–2,5
(2,05±0,26)
с каждой стороны
не более 5 внутрикожные, неглубокие подкожные
Подвижный и опущенный кончик носа 8 2–2,5
(2,5±0,12)
не более 3 глубокие внутримышечные
Морщины вокруг губ 24 2,5–6
(4,12±0,27)
- - - не более 7 неглубокие внутрикожные
Опущенные углы рта 99 2,5–5
(4,08±0,11)
с каждой стороны
не более 5 с каждой стороны подкожные, внутримышечные
Гипертонический подбородок 57 2,5–5
(4,04±0,14)
не более 5 неглубокие внутримышечные

Мультицентровое исследование*, проведенное нашими американскими и европейскими коллегами с участием 87 врачей из 15 стран, в которое были включены 905 добровольцев, согласуются с полученными данными*.

Идеальное соотношение высокой концентрации ГК (25 мг/мл) с традиционной степенью ретикуляции (8–17%)   Дает состояние равновесной гидратации и прекрасный волюмизирующий эффект
 
ГК неживотного происхождения, минимальное количество сшивающего агента BDDE (< 0,5 ppm) в сочетании с двойной биоферментативной очисткой (бактериальные эндотоксины < 0,05EU/g) Минимальные риски гиперчувствительности, местного воспаления и других побочных эффектов. Эритема, отек, болезненность минимальны или отсутствуют
 
Осмоляльность (260–360 мОсм/кг) и pH (6,8–7,6) соответствуют биологическим параметрам человеческих тканей Определяет высокую биологическую совместимость и безболезненность при введении
 
Высокий молекулярный вес (2,6–3 млн Да) в сочетании с долгосрочными и межмолекулярными сшивками Длительность эстетического эффекта. Совершенная удовлетворенность результатом
 
Показатель пластичности (текучести) 15,0–30,0 Н Усилие при введении минимально и постоянно, что снижает вероятность травмирования тканей и дает равномерное распределение препарата
 
Однородная гомогенная консистенция в сочетании со средними значениями уровня динамической вязкости (CUTIS 90,000– 110,000 Па*с; LABIUM 105,000–120,000 Па*с; SUBCUTIS 110,000–135,000 Па*с) Не вызывает локальных деформаций, индураций кожи при повторных введениях. Выраженный волюмизирующий и лифтинговый эффекты
 
Высокая когезивность (способность сохранять форму) Оптимальное распределение в тканях, естественный результат. Повышенная устойчивость к вибрации, термическому воздействию и низкие миграционные риски
 
Высокая тиксотропность (псевдопластичность) Уникальная ультраструктура частиц ГК определяет способность к деформации при прохождении через иглу/канюлю с последующим восстановлением формы
 
Низкая остаточная гигроскопичность, контролируемая и прогнозируемая биодеградация Риски развития постинъекционных оттеков минимизированы. Естественное поддержание уровня коррекции при потере объема филлера со временем

Рис. 1. Биохимические свойства и клинические эффекты филлеров Liquidimplant™

Цель исследования

Обосновать интегральный подход к инъекционной коррекции, построенный на микшировании взаимодополняющих подходов ЭБТ и КИП с использованием современных высокотехнологичных препаратов – нейропротеина Релатокс® и гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ с целью оптимизации тактики ведения пациентов, имеющих разные морфотипы старения, степень выраженности инволюционных изменений мягких тканей лица и шеи и типы мышечной активности.

Задачи исследования

  • Получить дополнительную информацию о безопасности и эффективности препаратов Релатокс® и Liquid implant™.
  • Уточнить локальные и общие средние терапевтические дозы для Релатокс® и объемы для Liquidimplant™.
  • Определить динамические показатели проводимой терапии и уточнить длительность клинического эффекта.
  • Определить удовлетворенность пациента и врача результатами про цедуры.

Таблица 3. Характеристика препаратов Liquidimplant™
Описание Liquidimplant™ Cutis Liquidimplant™ Labium Liquidimplant™ Subcutis
Концентрация ГК 25 мг/мл
Свойства Пластичный густой прозрачный апирогенный гомогенный гель
Биологические эффекты – выраженный увлажняющий эффект;
– умеренный лифтинговый эффект;
– слабовыраженный волюмизирующий эффект
– умеренный увлажняющий эффект;
– выраженный лифтинговый эффект;
– выраженный волюмизирующий эффект
– слабовыраженный увлажняющий эффект;
– выраженный лифтинговый эффект;
– выраженный волюмизирующий
Показания к применению – коррекция дефектов рельефа малой и средней степени выраженности;
– воссоздание деликатно
го объема в областях с тонкой кожей и неразвитой подкожной жировой клетчаткой;
– армирование кожи и векторный лифтинг у пациентов с тонкой кожей
– коррекция дефектов рельефа средней и глубокой степени выраженности;
– объемная пластика губ, коррекция контуров и углов рта, периоральных морщин;
– воссоздание деликатного объема в областях с тонкой кожей и неразвитой подкожной жировой клетчаткой;
– армирование кожи и векторный лифтинг
– коррекция глубоких дефектов рельефа (морщины, складки, заломы);
– объемная пластика скуловой, подглазничной, щечной, подбородочной, височной областей, мочек ушей, безоперационная ринопластика;
– скульптурирование и бьютификация лица;
– препарат выбора у мужчин и у женщин в период переменопаузы
Уровень имплантации – сосочковый слой дермы;
– подкожная жировая клетчатка;
– надкостница
– слизистая;
– сетчатый слой дермы;
– подкожная жировая клетчатка;
– надкостница
– сетчатый слой дермы;
– подкожная жировая клетчатка;
– надкостница
Форма выпуска 2 шприца по 1 мл препарата в индивидуальной блистерной упаковке
Срок эстетического эффекта до 9 месяцев 6–9 месяцев 12–14 месяцев
Рекомендуемые инструменты для проведения инъекций – иглы 27–32G х 13 мм;
– канюля 27G х 38–40 мм
– иглы 27G – 30 х 13 мм;
– канюли 27–25G х 38–40–50 мм
– иглы 27G – 30 х 13 мм; – канюли 27–25G х 38–50 мм
Технологическое резюме Препараты Liquidimplant™ полностью соответствуют всем современным требованиям и стандартам FDA и CЄ, предъявляемым к биодеградируемым инъекционным имплантатам. Характеризуются максимально высокой степенью очистки, безопасности и гипоаллегненности. Биосовместимые, безболезненные и полностью биодеградируемые. Обладают идеальным соотношением вязко-эластических свойств, высокой пластичностью и степенью распределения в тканях. Максимально стабильны в рамках заявленного срока действия и имеют низкие миграционные риски. Эффективны, комфортны, комплаентны

Дизайн исследования

За период с 01.02.2017 по 01.02.2018 на базах учебных центров компаний «Здоровье семьи» и «Бьюти Эксперт» (Москва, Россия) было проведено открытое проспективное исследование. Путем случайной выборки в исследовании приняли участие 33 социально активные практически здоровые женщины в возрасте от 35 до 63 лет (средний возраст 47,2±6,2 лет). Всем добровольцам в рамках интегральной стратегии проводилась комбинированная инъекционная коррекция инволюционных изменений мягких тканей лица нейропротеином Релатокс® и гиалуроновыми филлерами линейки Liquidimplant™. Из общего числа исследуемых 12 (36,4%) человек ранее получали комбинированную коррекцию другими препаратами БТА и филлерами на основе стабилизированной ГК (в среднем 3,6±2,5 раза). Добровольцы отбирались соответственно критериям включения/исключения.
Критерии включения: отсутствие у участников исследования на момент проведения инъекционной коррекции дерматозов и заболеваний внутренних органов, которые могли бы повлиять на результаты исследования или вызвать аллергическую реакцию.
Критерии исключения: возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препаратов в анамнезе; активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекции в месте предполагаемых инъекций; гемофилия и гематоонкологические заболевания; инфекционные заболевания (гепатиты, ВИЧ, сифилис); выраженный гравитационный птоз тканей лица IV стадии; любые инъекционные процедуры, перенесенные пластические операции, механические, химические и лазерные абляции в течение шести месяцев до включения в исследование; беременность, лактация; тяжелые соматические заболевания в стадии обострения и/или аутоиммунные заболевания, коллагенозы; заболевания, связанные с нарушением нервно-мышечной передачи; высокая степень миопии и закрытоугольная глаукома; прием антибиотиков – аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов и курареподобных миорелаксантов.
До проведения процедуры все исследуемые были осмотрены врачом дерматологом-косметологом, заполняли стандартизованную анкету и подписывали протокол добровольного информированного согласия, составленного в соответствии с принципами GCP и Хельсинкской декларации по правам человека. В ходе исследования были использованы анамнестические, объективные клинические методы [1, 3, 76, 88– 91], клинический и фотодокументальный мониторинг (табл. 4).
По совокупной оценке клинико-анамнестических данных были сформулированы базовые объективные предикторы (прогностические факторы) для реализации интегрального подхода при проведении полимодальной терапии препаратами Релатокс® и Liquidimplant™ (табл. 5).

Таблица 4. Методы обследования пациентов
Метод Объект изучения
Анамнестический Соматический и аллергологический анамнез
Постоянное или транзиторное применение медицинских препаратов Методы предшествующей эстетической терапии
Образ жизни, профессиональный маршрут
Объективное клинические обследование Тип кожи
Морфотип старения (по И.И. Кольгуненко)
Степень старения (по R. Bazin)
Тип мышечной активности (по М. de Maio)
Выраженность морщин на момент обращения (шкала WSRS) Стадии потери объема и выраженности птоза (по H. Raspaldo) Пальпация мышц
Клинический и фотодокументальный мониторинг Динамическое наблюдение и фотографирование с помощью фотоаппарата CANON G10 до процедуры и на контрольных осмотрах при стандартном положении фотографируемого с заданными параметрами расстояния и освещенности в покое и при выполнении мимических проб
Оценка динамики выраженности клинического эффекта по фотографии
Анкетирование Используя шкалы GAIS, WSRS, опросник VAS, пациентам предлагали оценить, насколько изменился внешний вид лица в целом, оправдались ли ожидания от процедуры, намерены ли пациенты повторять процедуры с помощью того же препарата после завершения исследования

Таблица 5. Объективные предикторы для ЭБТ и КИП
Критерий Прогностическое значение
Морфотип и степень старения Позволят более точно оценить степень гравитационного птоза тканей лица и обозначить эстетические риски. Аргументировать разведение препарата Релатокс® (стандартное, высококонцентрированное, низкоконцентрированное).
Определиться с плотностью филлера из коллекции Liquidimplant™ (Cutis, Labium, Subcutis) Оптимизировать дозы/объемы и техники введения препаратов в конкретную анатомическую область. Сделать выбор в пользу одномоментной или этапной коррекции [1, 3, 26, 88–90]
Ведущий мимический паттерн Совокупная оценка динамических проб, пальпации мышц и фотодокументирования позволяют: – наиболее точно определить индивидуальные анатомические особенности корректируемой области; – сопоставить их с особенностями архитектоники лица в целом и грамотно провести разметку.
Такой подход оптимизирует эстетические результаты ЭБТ препаратом Релатокс® и повысит степень удовлетворенности пациента от проведенной процедуры [91–94]
Тип мышечной активности Определение типа мышечной активности позволяет прогнозировать длительность терапевтического эффекта после ЭБТ препаратом Релатокс® [93–96]

Полученные при анализе базовых предикторов данные сопоставлялись с международной оценочной шкалой выраженности морщин/складок WSRS (разработанной специально для оценки морщин по фотографии) и со стадиями выраженности потери объема и проявлений птоза мягких тканей лица [76, 97]. По сумме набранных баллов все пациенты были разделены на три группы наблюдения, они же – сравнения (табл. 6).
Из 33 исследуемых у 20 (60,6%) человек при осмотре были выявлены изолированные или сочетанные возрастные и конституциональные эстетические риски. Наиболее часто регистрировались заметные или выраженные признаки гравитационного птоза и депрессии мягких тканей – 18 человек; анатомический избыток кожи верхних век или сформированные грыжи верхних и/или нижних век – 18 человек; повышенная склонность к отекам (пастозность) – 16 человек; пластические операции в анамнезе – 4 человека; индивидуальные особенности архитектоники лица – диспропорция верхней, средней и нижней третей лица – 15 человек; узкий лоб – 5 человек, широкая переносица – 3 человека, высокий лоб и низко расположенные брови – 10 человек, асимметрия бровей – 6 человек.

Оценка результатов

Эффективность терапии оценивали при визуальном осмотре через 7, 14, 30, 60, 90, 120 и 180 дней после проведения процедуры. Далее осмотр проводился по мере снижения терапевтического эффекта. Динамику на проводимую терапию оценивали визуально и по фотографиям, придерживаясь балльной оценки выраженности инволюционных изменений мягких тканей лица и шеи (см. табл. 6). Клинический эффект определялся как выраженный, умеренно выраженный, незначительный и отсутствие результата. Удовлетворенность пациента и врача итогами коррекции оценивали на основании международной оценочной шкалы GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) и визуальной аналоговой шкалы VAS (Visual Analog Scale). Для статистической обработки данных использовали статистическую программу SPSS v.13.0. Данные представляли в виде средних значений ± ошибка средней (M ± m). Достоверность динамики измеряемых параметров оценивали с использованием тьюки-теста. Различия считали статистически значимыми при значении p<0,05.

Протокол интегральной стратегии

  1. Перед процедурой проводилось фотографирование пациента в покое и при выполнении динамических (мимических) проб.
  2. Демакияж, тщательная дезинфекция кожи и разметка областей коррекции.
  3. Процедура ЭБТ выполнялась без анестезии. Процедура КИП при отсутствии противопоказаний и низком пороге болевой чувствительности выполнялась после топической анестезии кремом Эмла®, который наносился на 30 минут под окклюзионную повязку.
  4. Инъекционные манипуляции выполнялись при максимально комфортном положении пациента сидя с фиксированным затылком.
  5. Препарат Релатокс® восстанавливался согласно инструкции – флакон 50 ЕД в 1 мл, флакон 100 ЕД – в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида соответственно. По рекомендации производителя восстановленный препарат выдерживался при комнатной температуре 7–10 мин и во избежание ошибок в расчетах, срыва иглы, вытекания препарата для инъецирования использовали инсулиновые шприцы с несъемной иглой объемом 1 мл на U 40, 50, 100. Придерживаясь инструкции, введение препарата осуществлялось в соответствии со средними оттитрованными локальными и общими дозами (см. табл. 2).
  6. При проведении КИП линейкой гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ принимались во внимание следующие объективные критерии: морфотип старения; толщина кожи (тонкая, умеренно-плотная, плотная); балльная оценка выраженности инволюционно-депрессивных дефектов мягких тканей лица и шеи (см. табл. 6); анатомические особенности моделируемой области; индивидуальные особенности мимики пациента. Исходя из сопоставления предложенных критериев, определялась плотность препарата выбора или микста препаратов в пределах линейки Liquidimplant™. Средний объем филлера при первой и повторных коррекциях зависел как от стадии потери объема и выраженности птоза, так и от количества моделируемых одномоментным способом анатомических областей. У всех пациентов базовые и дополнительные процедуры контурной пластики проводились в средних допустимых объемах по авторским или заимствованным техникам с использованием игл и/или канюль [20, 67, 73, 76, 87, 98–105].

Таблица 6. Группы наблюдения/сравнения
Группа / средняя
совокупная оценка
инволюционных изменений в баллах
Абсолютное число
добровольцев (%)
Оценка выраженности инволюционных изменений мягких тканей лица и шеи (в баллах)
(M±m) n=33 Выраженность морщин Выраженность стадии потери объема и птоза
I / (2,71±0,71) 7 (21,2%) В покое мимических морщин не наблюдается, при мимической нагрузке диагностируются незначительные и умеренные динамические морщины. Мелкие, но заметные носогубные складки (2–3 балла) Норма или начальные, едва заметные, признаки атрофии и птоза мягких тканей (1–2 балла)
II /(3,06±0,66) 15(45,5%) В покое и при мимической нагрузке диагностируются множественные динамические, единичные или множественные умеренные и выраженные статические морщины. Умеренно выраженные или глубокие носогубные складки (3–4 балла) Едва заметные или заметные признаки депрессии и птоза мягких тканей (2–3 балла)
III / (3,81±0,52) 11(33,3%) В покое диагностируются выраженные и глубокие статические морщины. Очень глубокие и длинные носогубные складки (4–5 баллов) Заметные или выраженные признаки депрессии и птоза мягких тканей (3–4 балла)

Результаты

Структурный анализ групп пациентов (табл. 7) свидетельствует о том, что деформационный морфотип старения достоверно чаще преобладает в общей структуре морфотипов и составляет 54,5% от общего числа исследуемых (p<0,05). Наиболее часто – в 48,5% случаев – рассмотренный морфотип регистрируется у пациентов II и III групп наблюдения. При этом достоверных различий по другим морфотипам не было установлено. При суммарной оценке мелкоморщинистый (15,2%), усталый (12,1%) и комбинированный (18,2%) морфотипы старения составляли 45,5% соответственно от общего числа добровольцев.
Оценивая преобладающие типы мышечной активности, можно констатировать, что абсолютное лидерство у наблюдаемых из всех групп принадлежит пациентам с мышечной активностью, развитой по гиперкинетическому типу – 54,5%. При сравнительном ранжировании в группах добровольцев гиперкинетический тип мышечной активности не имеет статистически значимых различий, однако достоверно чаще регистрируется в общей структуре исследуемых по сравнению с другими типами мышечной активности – нормокинетическим и гипертоническим (18,2% и 27,3% соответственно) (p<0,05). При этом, сравнивая группы пациентов, нельзя не отметить, что мышечная активность, развитая по гипертоническому типу, статистически значимо преобладает у пациентов II и III групп наблюдения и не регистрируются в I группе (p<0,05).


Таблица 7. Структура пациентов и области инъекционной коррекции в наблюдаемых/сравниваемых группах
Параметр Группа I
n=7
(Абс. число пациентов)
Группа II
n=15
(Абс. число пациентов)
Группа III
n=11
(Абс. число пациентов)
Морфотип старения – Мелкоморщинистый – (1)
– Усталый – (4)
– Деформационный – (2)
– Мелкоморщинистый – (3)
– Деформационный – (8)
– Комбинированный – (4)
– Мелкоморщинистый – (1)
– Деформационный – (8)
– Комбинированный – (2)
Тип мышечной активности – Нормокинетический – (3)
– Гиперкинетический – (4)
– Гипертонический – (0)
– Нормокинетический – (2)
– Гиперкинетический – (9)
– Гипертонический – (4)
– Нормокинетический – (1)
– Гиперкинетический – (5)
– Гипертонический – (5)
Области коррекции для БТА – Морщины верхней трети лица – (7)
– Морщины средней трети лица – (4)
– Морщины нижней трети лица – (1)
– Гипертонический подбородок – (3)
– Морщины верхней трети лица – (15)
– Морщины средней трети лица – (15)
– Морщины нижней трети лица – (15)
– Гипертонический подбородок – (6)
– Морщины верхней трети лица – (11)
– Морщины средней трети лица – (11)
– Морщины нижней трети лица – (11)
– Гипертонический подбородок – (8)
Области коррекции для КИП – Коррекция морщин и складок – (7)
– Армирование кожи – (3)
– Пластика губ – (4)
– Пластика носослезной борозды – (2)
– Безоперационная ринопластика – (1)
– Векторный лифтинг – (5)
– Коррекция морщин и складок – (15)
– Пластика скул – (15)
– Пластика подглазничной области – (15)
– Пластика пальпебромалярной и нососкуловой борозды – (7)
– Пластика губоподбородочной области – (15)
– Пластика подбородка – (3)
– Пластика губ – (10)
– Векторный лифтинг – (8)
– Коррекция морщин и складок – (11)
– Пластика скул – (11)
– Пластика подглазничной области – (11)
– Пластика пальпебромалярной и нососкуловой борозды – (11)
– Пластика губоподбородочной области – (11)
– Пластика подбородка – (8)
– Пластика щечной области – (7)
– Пластика височной области – (11)
– Пластика губ – (7)
– Векторный лифтинг – (11)

ЭБТ препаратом Релатокс® у пациентов всех трех групп наблюдения с одинаковой частотой выполнялась с целью таргетной корреции гиперкинетических морщин верхней, средней третей лица и при гипертонусе подбородочной мышцы. При этом используемые локальные и суммарные дозы достоверно не отличались. Средняя локальная доза при совокупной коррекции мышц межбровья (mm. procerus, corrugators и depressor supercilii) составила 11,5±0,30 ЕД. При коррекции горизонтальных морщин во фронтальной области (m. frontalis) – 6,25±0,21 ЕД. При коррекции мимических морщин в средней трети лица, таких как «гусиные лапки», Релатокс® вводился в наружную порцию m. orbicularis oculi в средней дозе 6±0,76 ЕД с каждой стороны. «Кроличьи линии» устранялись путем расслабления поперечной порции m.nasalis в средней дозе 2,2±0,57 ЕД с каждой стороны. При коррекции гипертонуса m. mentalis средняя суммарная доза Релатокса® была равна 4,4±0,14 ЕД. Статистически значимые различия были получены при проведении ЭБТ в нижней трети лица, наиболее часто обратимая релаксация проводилась препаратом Релатокс® у пациенток II и III групп наблюдения (p<0,05). При коррекции морщин в нижней трети лица у пациенток II–III групп расслаблялись m.depressor anguli oris в средней локальной дозе 2,51±0,12 ЕД и m. orbicularis oris – 4,12±0,27 ЕД.
При проведении КИП коллекцией филлеров Liquidimplant™ среди наиболее частых запросов, по которым не наблюдалось достоверных различий у пациентов наблюдаемых групп, следует выделить процедуру коррекции морщин/складок/заломов, проведенную пациентам всех групп (100,0%). Объемную пластику губ и векторный лифтинг – 75,8% и 72,7% соответственно от общего числа исследуемых.
При проведении объемной пластики у пациентов II и III групп достоверных различий не наблюдалось.
Статистически значимые различия при проведении объемного моделирования регистрировались исключительно между пациентами I и II–III групп наблюдения (p<0,05). По совокупной оценке процедур, пластика скул, подглазничной и губоподбородочной областей была выполнена 78,8% пациентов от общего количества исследуемых и имела сопоставимые значения у исследуемых II и III групп наблюдения. В общей структуре запросов коррекция носослезной, пальпебромалярной и нососкуловой борозд составила 60,6% от общего количества исследуемых. Пластика данной области была проведена абсолютному количеству пациентов III группы (100,0%). У добровольцев I и II групп наблюдения этот показатель был достоверно ниже – 42,8% и 46,7% соответственно (p<0,05). То же можно сказать и о процедурах объемной пластики подбородка, на долю которой в общей структуре добровольцев приходилось 33,3%. При этом достоверные статистические различия регистрировались только у пациентов III группы (100,0%) по сравнению со II группой наблюдаемых (20,0%) (p<0,05). У пациентов I группы данная манипуляция не проводилась. Объемная пластика щечной и височной областей составила 21,2% и 33,3% в общей структуре наблюдаемых и проводились исключительно у пациентов III группы (p<0,05). В единичных случаях у пациентов I группы выполнялись процедуры армирования кожи (9,1%) и безоперационная ринопластика (3,0%), что соответствует статистической погрешности в общей структуре пациентов, однако имеет статистически значимые достоверные различия по сравнению со II и III группами исследуемых (p<0,05). Возможным объяснением полученных результатов является более зрелый возраст и большая выраженность структурных изменений среди добровольцев II–III групп.
Выраженность инволюционных изменений позволяла определиться с числом повторных коррекций и рассчитать средний базовый, дополнительный и суммарный объемы вводимого филлера у исследуемых всех групп наблюдения (табл. 8).
При осмотре добровольцев из групп наблюдения /сравнения у 20 (60,6%) из 33 человек были выявлены как изолированные, так и сочетанные возрастные и/или конституциональные эстетические риски. Это не только повлияло на индивидуальный подбор доз нейропротеина Релатокс®, объемов и плотности вводимых гиалуроновых филлеров линейки Liquidimplant™, но и определило вариабильность тактических подходов к проводимой инъекционной терапии. В результате все исследуемые были дополнительно разделены на пациентов без эстетических ограничений и пациентов с эстетическими ограничениями.

Таблица 8. Препараты выбора и средние объемы Liquidimplant™ у добровольцев наблюдаемых групп
Критерий Группы наблюдения/сравнения
Группа I (n=7) Группа II (n=15) Группа III (n=11)
Препарат выбора Liquidimplant™ Cutis
Liquidimplant™ Labium
Liquidimplant™ Subcutis
Liquidimplant™ Labium
Liquidimplant™ Cutis
Liquidimplant™ Subcutis
Liquidimplant™ Labium
Объем филлера при базовой коррекции, где (M ± m) средний объем 0,5–1,0 мл
(0,86±0,10)
на каждую сторону лица
1,0–2,0 мл
(1,67±0,13)
на каждую сторону лица
2,0–3,0 мл
(2,73±0,15)
на каждую сторону лица
Среднее количество процедур коррекции 1 процедура 2-3 процедуры 3-4 процедуры
Объем филлера при дополнительных коррекциях, где (M ± m) средний объем - - - 0,5–1,5 мл
(1,07±0,07)
на каждую сторону лица
1,0–2,0 мл
(1,77±0,13)
на каждую сторону лица
Общий суммарный объем филлера при базовой и дополнительных коррекциях, где (M ± m) средний объем 1,0–2,0 мл
(1,71±0,20)
2,5–6,0 мл
(4,67±0,30)
4,0–8,0 мл
(6,09±0,26)

Тактика ведения пациентов без эстетических ограничений

На I этапе интегральной стратегии проводилась ЭБТ препаратом Релатокс®. В зависимости от локализации и выраженности проблем восстановленный препарат по зарегистрированным в инструкции эстетическим показаниям инъецировался одномоментным способом во все трети лица в представленных II этапах проводилась КИП филлерами Liquidimplant™, а в завершении курса – ЭБТ препаратом Релатокс® (рис. 2).

Гравитационный птоз
Рис. 2а. Пациентка С., 41 год: исходная клиническая картина – деформационный морфотип старения (степень II), потеря объема и выраженность гравитационного птоза (стадия II), выраженные малярные мешки, склонность к отекам, широкая средне-глубокая U-образная носогубная складка, статические горизонтальные морщины в области лба, вертикальная статическая морщина справа в области переносицы, умеренный гипертонус подбородочной мышцы. Лицо в покое (А–В)
Liquidimplant™ Labium
Рис. 2б. Та же пациентка через 14 дней. Результат после базовой коррекции коллекцией филлеров Liquidimplant™ – объемная пластика подглазничных и скуловых областей Liquidimplant™ Subcutis – 2,0 мл (по 1,0 мл с каждой стороны); коррекция носогубного треугольника Liquidimplant™ Labium –1,0 мл (по 0,5 мл с каждой стороны). Лицо в покое (А–В)
Гиперкинетический тип мышечной активности
Рис. 2в. Та же пациентка после I этапа инъекционной коррекции. Гиперкинетический тип мышечной активности. Выполнение мимических проб (А–Г)
Результат ЭБТ препаратом Релатокс®
Рис. 2г. Та же пациентка через 3 месяца. Результат ЭБТ препаратом Релатокс®: m.Corrugator supercilii – 6 ЕД (по 3 ЕД с каждой стороны), m. Procerus – 5 ЕД; m. Frontalis – 8 ЕД; m.Orbicularis oculi – 10 ЕД (по 5 ЕД с каждой стороны); m. Depressor anguli oris – 4 ЕД (по 2 с каждой стороны); m. Mentalis – 5 ЕД. Общая суммарная доза препарата Релатокс® 38 ЕД. Сохраняется заметная обратимая релаксация. Значительное улучшение общего вида лица. Выполнение мимических проб (А–Г)
Векторный лифтинг Liquidimplant™ Cutis
Рис. 2д. Та же пациентка через 3 месяца. Результат после дополнительной коррекции коллекцией филлеров Liquidimplant™ – пластика подглазничных, губоподбородочных областей, пальпебромалярных борозд, векторный лифтинг Liquidimplant™ Cutis – 2,0 мл (по 1,0 мл с каждой стороны); коррекция носогубного треугольника и губ Liquidimplant™ Labium –1,0 мл (по 0,5 мл с каждой стороны). Общий суммарный объем филлера после базовой и дополнительной коррекций – 6,0 мл. Лицо в покое (А–В)
Интегральная инъекционная стратегия
Рис. 2е. Та же пациентка через 3 месяца после трех этапов интегральной инъекционной стратегии. Значительное улучшение общего вида лица: до комплекса процедур (А); после комплекса процедур (Б)

Тактика ведения пациентов с эстетическими ограничениями

Для профилактики нежелательных эстетических результатов еще на этапе консультирования пациентам с возрастными эстетическими рисками (III группа) был рекомендован осмотр пластического хирурга. Если по каким-либо причинам хирургические методы лечения не рассматривались, выстраивалась поэтапная программа ведения пациента с соблюдением временного интервала в 14–30 дней между курсами процедур (рис. 3).
На I этапе при выраженной атонии леваторов и гипертонусе депрессоров в верхней трети лица ЭБТ во фронтальной области не проводилась. Таргетной хемоденервации подвергались иск лючительно депрессоры межбровья (mm. procerus, corrugator, depressor super cilii) и верхний латеральный сегмент наружной порции m.orbicularis oculi с целью элевации латеральных отделов бровей. Использовалось стандартное и высококонцентрированное разведение препарата. Релатокс® вводился внутримышечно и подкожно в классическое количество точек.

Комбинированный морфотип старения
Рис. 3а. Пациентка П., 56 лет: исходная клиническая картина – комбинированный морфотип старения (степень II), потеря объема и выраженность гравитационного птоза (стадия II–III), блефаропластика в анамнезе, грыжи верхних и нижних век, выраженная пальпебромалярная борозда, широкая и глубокая V-образная носогубная сладка. Лицо в покое (А–В)
Результат после базовой коррекции коллекцией филлеров Liquidimplant™
Рис. 3б. Та же пациентка через 14 дней. Результат после базовой коррекции коллекцией филлеров Liquidimplant™ – объемная пластика подглазничных областей с прицельной коррекцией пальпебромалярной борозды Liquidimplant™ Subcutis – 1,0 мл (по 0,5 мл с каждой стороны); объемная пластика носогубной и губоподбородочной областей Liquidimplant™ Subcutis – 2,0 мл (по 1,0 мл с каждой стороны). Лицо в покое (А–В)
Гипертонический тип мышечной активности
Рис. 3в. Та же пациентка после I этапа инъекционной коррекции. Гипертонический тип мышечной активности. Выполнение мимических проб (А–В)
Результат ЭБТ препаратом Релатокс®
Рис. 3г. Та же пациентка через 3 месяца. Результат ЭБТ препаратом Релатокс®: m.Corrugator supercilii – 7,5 ЕД (по 3,5 ЕД с каждой стороны), m. Procerus – 5 ЕД; m. Frontalis – 7,5 ЕД; m.Orbicularis oculi – 12 ЕД (по 6 ЕД с каждой стороны). Общая суммарная доза препарата Релатокс® 32 ЕД. Сохраняется умеренная активность мышц межбровья, заметная обратимая релаксация фронтальной и периорбитальной областей. Выполнение мимических проб (А–Г)
Коррекция филлерами Liquidimplant™
Рис. 3д. Та же пациентка через 3 месяца. Результат после дополнительной коррекции коллекцией филлеров Liquidimplant™ – коррекция носогубных, губоподбородочных складок и губ Liquidimplant™ Labium – 2,0 мл (по 1,0 мл с каждой стороны); векторный лифтинг Liquidimplant™ Labium – 2,0 мл (по 1,0 мл с каждой стороны). Общий суммарный объем филлера после базовой и дополнительной коррекций – 7,0 мл. Лицо в покое (А–В)
Интегральная инъекционная стратегия
Рис. 3е. Та же пациентка через 3 месяца после трех этапов интегральной инъекционной стратегии. Значительное улучшение общего вида лица лица: до комплекса процедур (А); после комплекса процедур (Б)

Далее препаратами Liquidimplant™ выполнялась процедура базовой волюметрической коррекции областей депрессии в средней и/или нижней трети лица, заполнялись морщины и складки.
На II этапе в случае необходимости выполнялась частичная хемоденервация леваторов (m. frontalis) в минимальных дозах при стандартном или высококонцентрированном разведении препарата Релатокс®. В верхней части фронтальной области в зависимости от высоты лба и выраженности гипертонуса мышцы препарат вводился классическими и мультифокальными техниками (при их сочетании) внутримышечно, подкожно, внутрикожно. В нижней части фронтальной области инъекции либо не выполнялись, либо препарат вводился в минимальных дозах внутри-кожно техникой «мезотокс». Строго соблюдалось соотношение локальных доз в межбровье и в области лба в соотношении 2–2,5:1–1,5. Помимо фронтальной области, используя стандартные дозировки, устранялись эстетические проблемы, связанные с гипертонусом мышц средней и/или нижней трети лица (mm. orbicularis oculi, nasalis, orbicularis oris, depressor anguli oris, mentalis). При необходимости выполнялся второй тур объемной пластики в средней трети лица филлерами Liquidimplant™.

На III этапе, ориентируясь на выраженность инволюционных изменений, проводилась дополнительная объемная пластика в нижней трети лица и корректировались оставшиеся морщины/складки/заломы по всему лицу. У отдельных пациентов выполнялись процедуры векторного лифтинга и детальные формы инъекционного моделирования – пластика губ, носослезной и пальпебромалярной борозд, безоперационная ринопластика.

Обсуждение результатов

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о хорошей переносимости пациентами процедур, осуществляемых в рамках предложенного интегрального подхода с использованием комбинации препаратов Релатокс® и Liquidimplant™.
Среди субъективных ощущений при проведении ЭБТ Релатоксом® из общего количества исследуемых 10 (30,3%) человек отметили легкое краткосрочное жжение при введении препарата, которое проходило сразу же после процедуры. Системная реакция в виде умеренной головной боли, возникшей на 3-й день после коррекции, была зарегистрирована у 1 (3,0%) пациентки с гипертоническим типом мышечной активности. Симптом не требовал специального лечения и через неделю нивелировался самостоятельно.

У 4 (12,1%) пациентов наблюдались лимфостатические отеки в области век, которые появились через 5 дней после введения препарата и без дополнительной терапии полностью разрешились к 10-му дню. Ожидаемые локальные постинъекционные эффекты в виде легкой эритемы и умеренного отека в местах инъекций были невыраженными и самопроизвольно разрешались в течение нескольких часов. Аллергических реакций при проведении процедуры и на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено. Высокий профиль безопасности и гипоаллергенности препарата Релатокс® подтверждает и клиническое наблюдение наших коллег. При изучении уровня основных маркеров аллергической перестройки (ИЛ-4, общий JgE, эозинофильные гранулоциты) до и после проведения ЭБТ было доказано, что введение Релатокса® не вызывает аллергических реакций, в том числе и у пациентов с неблагополучным аллергологическим анамнезом, на основании чего сделан вывод о том, что препарат Релатокс® по усмотрению врача может назначаться любой категории пациентов, в том числе входящих в группу иммунокомпроментированных лиц [39]. После хемоденервации препаратом Релатокс® достоверно установлено, что снижение мышечной активности наблюдалось к 5–7-му дню у абсолютного числа исследуемых – 33 (100,0%) (p<0,05). Выраженная визуальная обратимая релаксация мышц, подтвержденная фотодокументальным мониторигом, регистрировалась к 14-му дню у 32 (96,9%) пациентов всех групп наблюдения (p<0,05). У 1 (3,0%) пациентки из III группы, имеющей гипертонический тип мышечной активности, клинический эффект нарастал более медленно и достиг пиковых значений с момента инъецирования к 21-му дню (рис. 4).
Выраженный клинический результат был зарегистрирован у 30 (90,9%) исследуемых (p<0,05). Умеренно выраженный результат – у 3 (9,1%) пациентов старше 50 лет из III группы наблюдения, что, по всей видимости, объясняется необходимым снижением локальных и общих доз Релатокса® при проведении процедуры. Отсутствия клинических эффектов не зарегистрировано (рис. 5).

Коррекция препаратом Релатокс®
Рис. 4. Динамика на проводимую терапию после коррекции препаратом Релатокс® (оценка по шкале WSRS) Клинический эффект коррекции нейропротеином Релатокс®
Рис. 5. Оценка выраженности клинического эффекта после коррекции нейропротеином Релатокс® и коллекцией гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ (метод объективного обследования)

Результаты динамического мониторинга у пациентов всех групп наблюдения/сравнения свидетельствуют о достоверно установленной высокой продолжительности клинического эффекта (p<0,05). С момента наступления выраженной обратимой миорелаксации инъецированных мышц и на протяжении всего периода наблюдения терапевтический эффект сохранялся и не снижался в течение 4–6 месяцев у 31 (93,9%) человека. У 2 (6,1%) пациентов из III группы наиболее яркий клинический результат наблюдался в течение двух месяцев и к концу 3-го месяца полностью нивелировался. Средняя суммарная продолжительность клинического эффекта после проведения ЭБТ препаратом Релатокс® составила 5,2±2,1 месяца при средней суммарной дозе вводимого препарата 32,1±6,1 ЕД. В ходе исследования абсолютное количество добровольцев 33 (100,0%) человек получили два курса инъекций препаратом Релатокс® с интервалом 180 дней. Важно отметить, что после проведения повторных процедур коррекции показатели наступления и продолжительности выраженного клинического эффекта не снижались и были сопоставимы с первичной коррекцией (p<0,05). При этом у пациентов I и II групп при проведении повторных процедур ЭБТ отмечалась тенденция к снижению локальных и суммарных доз Релатокса® до 26±4,3 ЕД, что может свидетельствовать о совокупном накопительном клиническом эффекте процедур. Полученные данные в полной мере согласуются с результатами многолетнего мониторинга [48].
Оценивая результаты КИП, в полной мере можно констатировать высокую степень безопасности и эффективности инъекционной пластики, проведенной с использованием инновационной линейки гиалуроновых филлеров Liquidimplant™. Безболезненность и комфортность при введении препаратов отметили абсолютное число 33 (100,0%) пациентов, принявших участие в исследовании. Стандартные постинъекционные реакции в виде эритемы умеренной степени выраженности, кровоизлияний, легкой пастозности и болезненности при пальпации в местах введения препаратов зарегистрированы у 6 (18,2%) человек и были связаны с техническими особенностями введения препаратов. Симптомы не требовали специального лечения и самостоятельно разрешались в течение 2–7 дней. Следует отметить, что препараты Liquidimplant™ продемонстрировали высокий профиль гипоаллергенности: аллергических реакций при проведении инъекционной пластики и на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено ни у одного добровольца. В структуре запросов при проведении КИП наиболее востребованными были процедуры коррекции морщин/ складок/заломов – 33 (100,0%) человека; объемного моделирования средней трети лица – 26 человек и нижней трети лица – 26 человек (по 78,8% соответственно); пластики губ – 25 (75,7%) человек; векторного лифтинга с акцентом на височную и скуловую области – 24 (72,7%) человека. В связи с этим для проведения инъекционного моделирования абсолютным фаворитом был препарат Liquidimplant™ Subcutis, который назначался в 100,0% случаев, Liquidimplant™ Labium был использован у 93,3% пациентов, Liquid implant™ Cutis – у 45,5% пациентов соответственно. Выраженный клинический эффект, не требующий дополнительной коррекции, регистрировался сразу после первой базовой процедуры КИП у 18 (54,5%) человек из I и II групп наблюдения при среднем объеме филлера. Умеренно выраженные и незначительные результаты после первой коррекции наблюдались у 10 (30,3%) и 5 (15,2%) пациентов старше 50 лет из II и III групп наблюдения соответственно. Наиболее вероятным и логичным объяснением этому можно считать выраженность потери объема и проявлений гравитационного птоза III стадии у данной категории исследуемых. Тактически это требовало процедур дополнительной коррекции, что повышало как средний объем препаратов для проведения коррекции, так и общий суммарный объем затраченных на процедуру препаратов (см. табл. 8). Следует отметить, что повторные коррекции достоверно повышали степень удовлетворенности пациентов из II– III групп наблюдения полученными результатами. В связи с этим на завершающих этапах ранжирования оценки клинических результатов выраженный клинический эффект регистрировался у 28 (84,8%) человек, умеренно выраженный результат – у 5 (15,2%) человек, а незначительные результаты отсутствовали (p<0,05) (рис. 5).

Это позволяет сделать вывод, что даже у пациентов с выраженными структурными изменениями мягких тканей лица и шеи поэтапный подход с постепенным увеличением объема вводимого препарата Liquidimplant™ позволяет повысить степень удовлетворенности результатами инъекционной пластики.
С момента введения индивидуально адаптированных объемов филлеров Liquidimplant™ как базовых (введенных при первой процедуре), так и дополнительных (введенных при процедурах повторной коррекции), была установлена достоверно высокая длительность полученного терапевтического результата от общего числа наблюдаемых. Так, после инъекционной пластики, проведенной с использованием Liquidimplant™ Subcutis, выраженный клинический эффект сохранялся и не снижался в среднем на протяжении 11–12 месяцев у 31 (93,9%) пациента (p<0,05). Для Liquidimplant™ Labium этот показатель соответствовал сроку 9–10 месяцев у 27 (81,8%) исследуемых (p<0,05). Стабильность достигнутого клинического эффекта для Liquidimplant™ Cutis находилась в пределах 7–8 месяцев у 14 (42,4%) исследуемых (рис. 6). Клиническая оценка пациентами эффективности и безопасности предложенной интегральной терапевтической стратегии с использованием нейропротеина Релатокс® и коллекции гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ показала, что большинство из них были удовлетворены результатом (средний балл по GAIS – 2,9): 32 (97,0%) человека оценили результат на 3 балла, 1 (3,0%) человек – на 2 балла. Оценка процедуры врачом практически не отличалась от мнения пациентов (средний балл по GAIS – 2,8): в 27 (81,8%) случаях было поставлено 3 балла, в 6 (18,2%) случаях – 2 балла (рис. 7). По результатам опросника VAS абсолютное большинство пациентов – 32 (97,0%) отметили, что после коррекции препаратами Релатокс® и Liquidimplant™ значительно улучшилось качество кожи и внешний вид лица в целом. Полученные результаты полностью оправдали их ожидания, при этом 31 (93,9%) пациент хотели бы повторить процедуру вновь, а 28 (84,8%) человек рекомендовали бы предложенную терапевтическую стратегию друзьям и знакомым.

Длительность терапевтического эффекта после КИП препаратами коллекции Liquidimplant™
Рис. 6. Динамика на проводимую терапию и длительность терапевтического эффекта после КИП препаратами коллекции Liquidimplant™ (методы объективного и фотодокументального мониторинга) Оценка результатов интегральной терапевтической стратегии по шкале GAIS
Рис. 7. Оценка результатов интегральной терапевтической стратегии по шкале GAIS (метод анкетирования)

И в заключение

Проведенное клиническое исследование показало высокую терапевтическую эффективность и безопасность препаратов Релатокс® и Liquidimplant™. При сочетанном или последовательном (этапном) назначении препараты прекрасно дополняли друг друга, усиливая совокупный потенциал от процедуры. Рассмотренный протокол демонстрирует высокий терапевтический потенциал. Он позволяет полностью устранять или в значительной степени нивелировать эстетические проблемы, связанные с прогрессирующими структурными изменениями мягких тканей лица и шеи у пациентов с разными морфотипами старения, стадией инволюционных изменений и типами мышечной активности. Успешность предлагаемой инъекционной стратегии с использованием средних терапевтических доз и объемов препаратов Релатокс® и Liquidimplant™ при поэтапном ведении пациентов с возрастными и конституциональными эстетическими ограничениями подтверждается высокими показателями удовлетворенности пациентов и врача результатами коррекции по совокупной оценке показателей шкал GAIS, WSRS и VAS. Высокая эффективность и пролонгированный клинический результат при минимальной посттравматической реакции мягких тканей лица и шеи позволяют активно рекомендовать проведение послойной и последовательной инъекционной терапии с использованием нейропротеина Релатокс® и филлеров Liquidimplant™ в повседневной клинической практике широкому кругу пациентов, а также включать предложенную интегральную стратегию как в профилактические программы инъекционной коррекции, так и в расширенные полимодальные протоколы эстетической геропротекции.

Литература

[1] Кольгуненко И.И. Основы геронтокосметологии. – М.: Медицина, 1974.
[2] Губанова Е., Родина М., Чайковская Е., Дьяченко Ю. Морфотипы старения лица у женщин // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 1. – С. 18–25.
[3] Bazin R., Doublet E. Skin aging atlas // Caucasian Tyme MED’COM. – 2013. – V 1. – 104 c.
[4] Cosmetic surgery national data bank: statistics. ASAPS, 2010.
[5] Coleman K.R., Carruthers J. Combination therapy with BOTOX and fi llers: the new rejuvnation paradigm // Dermatol Ther. – 2006. – № 19 (3). – С. 177–188.
[6] Carruthers J.D., Glogau R.G., Blitzer A. Advances in facial rejuvenation: botulinum toxin type a, hyaluronic acid dermal fi llers, and combination therapies-consensus recommendations // Plast Reconstr Surg. – 2008. 121 c.
[7] Carruthers A., Carruthers J., Monheit G.D., Davis P.G., Tardie G. Multicenter, randomized, parallel-group study of the safety and eff ectiveness of onabotulinumtoxinA and hyaluronic acid dermal fi llers (24-mg/ml smooth, cohesive gel) alone and in combination for lower facial rejuvenation // Dermatol Surg. – 2010. – № 36 (Suppl 4). – С. 2121–2134.
[8] Тимербаева С.Л. Эволюция эстетики лица: от консенсуса-2004 до консенсуса-2008 // Инъекционные методы в косметологии (приложение). – 2010. – № 2. – С. 2–21.
[9] Рахимуллина О.А. Оценка удовлетворенности пациента современными методами лечения, применяемыми в косметологии // Социология медицины. – 2009. – № 1. – С. 40–49.
[10] Рахимуллина О. Эффективность современных косметологических методов: мнения специалистов и пациентов // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 1. – С. 2–8.
[11] Taub A.F., Sarnoff D., Gold M., Jacob C. Effect of multisyringe hyaluronic acid facial rejuvenation on perceived age // Dermatol Surg. – 2010. – № 36 (3). – С. 322–328.
[12] Чайковская Е.А. Ботулинический токсин и теория обратной мимической связи // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 1. – С. 10 – 16.
[13] Jandhyala R. Impact of botulinum toxin a on the quality of life of subjects following treatment of facial lines // J Clin Aesthet Dermatol. – 2013. – № 6 (9). – С. 41–45.
[14] Мингазова Л.Р., Орлова О.Р. БТА как антидепрессант // Метаморфозы. – 2016. – № 13. – С. 90–93.
[15] De Maio M. The minimal approach: an innovation in facial cosmetic procedures // Aesthetic Plast Surg. – 2004. – № 28 (5). – С. 295–300.
[16] Артеменко А.Р., Куренков А.Л. Ботулинический токсин: вчера, сегодня, завтра // Нервно-мышечные болезни. – 2013. – № 2. – С. 6–18.
[17] Nanda S., Bansal S. Upper face rejuvenation using botulinum toxin and hyaluronic acid fillers // Indian J Dermatol Venereol Leprol. – 2013. – № 79 (1). – С. 32–40.
[18] Wang F., Garza L.A., Kang S., Varani J., Orringer J.S., Fisher G.J., Voorhees J.J. In vivo stimulation of de novo collagen production caused by cross-linked hyaluronic acid dermal filler injections in photodamaged human skin // Arch Dermatol. – 2007. – № 143 (2). – С. 155–163.
[19] Rock K., Fischer K., Fischer J.W. Hyaluronan used for intradermal injections is incorporated into the pericellular matrix and promotes proliferation in human skin fibroblasts in vitro // Dermatology. – 2010. – № 221 (3). – С. 219–228.
[20] Коста Э. Современная инъекционная пластика лица: коррекция контуров или нечто большее? // Инъекционные методы в косметологии. – 2015. – № 3. – С. 48–60.
[21] Landau M. Combination of chemical peelings with botulinum toxin injections and dermal fi llers // J Cosmet Dermatol. – 2006. – № 5 (2). – С. 121–126.
[22] Le Louarn C. Viellissement musculaire et son implication dans le viellissement facial: le concept du Face Recurve // Ann Dermatol Venereol. – 2009. – № 136 (Suppl 4). – С. 67–72.
[23] Wollina U., Payne C.R. Aging well the role of minimally invasive aesthetic dermatological procedures in women over 65 // J Cosmet Dermatol. – 2010. – № 9 (1). – С. 50–58.
[24] Goldman A., Wollina U. Facial rejuvenation for middle-aged women: a combined approach with minimally invasive procedures // Clin Interv Aging. – 2010. – № 23 (5). – С. 293–299.
[25] Пескова И. В. Филлеры и ботулотоксин — «звездный дуэт» эстетической медицины // Инъекционные методы в косметологии. – 2014. – № 3. – С. 57–70.
[26] Шарова А.А. Эволюция ботулинотерапии // Метаморфозы. – 2015. – № 9. – С. 66–71.
[27] Дабижева А.Н. «Релатокс»: российское – значит отличное! // Совершенство Profi. – 2015. – № 11. – С. 32–33.
[28] Подбор питательной среды для культивирования Cl. botulinum с целью повышения продукции гемагглютинина и нейротоксина типа А. Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение / Р.Р. Зайнуллин, Н.В. Мельников, А.А. Пушкарев, А.Ф. Хазиев, Ф.Н. Нигамов // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ 7–9 июня 2005 года. – Ч. 1. – 157–161 с.
[29] Зайнуллин Р.Р., Мельников Н.В., Загидуллин Н.В., Алсынбаев М.М., Нига мов Ф.Н., Хазиев А.Ф. Способ получения миорелаксантного лекарственного средства для лечения мышечных дистоний // Патент RU 2292910.
[30] Санитарные правила СП 3.5.2.561–96 для иммунобиологических препаратов. – М.,126 с. Нет реквизитов об органе утверждения и годе.
[31] Scientific report and opinion on the safety of gelatine. 26 January 2000. Scientific Steering Committee, European Commission. 2006.
[32] Yang HW. Treatment of Upper-facial Wrinkles with Botulinum Toxin Type A (BTXA) in 1000 Cases. J of Practical Aesthetic and Plastic Surgery 2001; 12(4): 179–181.
[33] Peter M., Markus N. How botulinum toxins work: handbook of botuli¬num toxin treatment, 2nd Ed. Blackwell Publishing, Inc., 2003; 9–23.
[34] Еременко А.А., Куслиева Е.В. Клинический опыт использования гелофузина (желатина) в анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии // Анестезиология и реаниматология. – 2001. – № 3. – С. 58–61.
[35] Исследование процесса гидролиза желатина / Л.И. Громова, Л.Е. Алексеева, М.А. Борисова, Н.А. Габитова // Фармация. – 2002. – № 4. – С. 25–26.
[36] Gelatin. Pharmaceutical Excipients. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2005.
[37] Albumin. Pharmaceutical Excipients. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2005.
[38] Naumann M., Boo L.M., Ackerman A.H, Gallagher C.J. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Transm 2013; 120: 275–290.
[39] Сидоров Д.В., Старожук Н.В. Изучение клинических эффектов и маркеров аллергии при коррекции мимических морщин препаратом Релатокс® // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 1. – С. 8–11.
[40] Плотникова Е.В., Елькин В.Д. Клиническая безопасность и терапевтические возможности применения препарата Релатокс® для коррекции мимических морщин // Вестник эстетической медицины. – 2012. – Т. (XI), № 3. – С. 1–7.
[41] Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Релатокс® токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглюти нином. Министерство здравоохранения Российской Федерации.
[42] Механизм действия ботулинического токсина типа А / А.Р. Артёменко, А.Л. Куренков, С.С. Никитин, О.Р. Орлова // Пластическая хирургия и косметология. – 2010. – № 1. – С. 83–91.
[43] Huang W., Foster J.A., Rogachefsky A.S. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol. 2000; 43: 249–259.
[44] Sadick N.S. The impact of cosmetic interventions on quality of life. Dermatol Online J. 2008; 14: 2.
[45] Опыт применения нового ботулотоксина типа А Релатокс® в клинической практике / О.Р. Орлова, З.Н. Коновалова, Л.Н. Мингазова, Е.В. Саксонова, М.И. Сойхер, Е.Б. Щелокова // Метаморфозы. – 2014. – № 11. – С. 2–4.
[46] Плотникова Е.В., Елькин В.Д. Результаты лечения косметических недостатков лица препаратом Релатокс® // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – 2013. – № 6. – С. 3–6.
[47] Райцева С.С. Консолидированные результаты клинического применения первого российского ботулотоксина типа А – препарата «Релатокс®» // Инъекционные методы в косметологии. – 2015. – № 3. – С. 2–11.
[48] Райцева С.С. Особенности проведения эстетической боулинотерапии препаратом Релатокс®. Клинический опыт // Метаморфозы. – 2017. – № 17. – С. 74–91.
[49] Райцева С.С. Препарат Релатокс® – новые возможности эстетической ботулинотерапии. Клинический опыт // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология – 2014. – № 3. – С. 55–60.
[50] Шерер М.А. Процедура коррекции мимических морщин верхней трети мужского лица // KOSMETIK international. – 2014. – № 6. – С. 66.
[51] Илешина Т.В. Ботулинотерапия верхней трети лица препаратом отечественного производства Релатокс® // Метаморфозы. – 2015. – № 9. – С. 88–92.
[52] Кац Ю.И. Ведение сложного пациента с отягощенным анамнезом // Инъекционные методы в косметологии. – 2017. – № 4. – С. 18–22.
[53] Кац Ю.И. Коррекция нижней трети с помощью ботулотоксина типа А на примере препарата Релатокс и филлеров на основе гиалуроновой кислоты // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 2. – С. 104–112.
[54] Абрамов Е.А. Особенности подхода к коррекции возрастных изменений шеи: ботулинический токсин типа А «Релатокс®» // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 3. – С. 94–98.
[55] Абрамов Е.А. Эстетическая ботулинотерапия нижней трети лица препаратом Релатокс®. Жевательная мышца как объект эстетического дисбаланса лица // Метаморфозы. – 2017. – № 19. – С. 72–75.
[56] Давыдова А.В. Ботулинотерапия розацеа // Облик. – 2017. – № 4 (21). – С. 116–119.
[57] Шерер М.А. Нейромезолифтинг – новый подход к лифтингу и омоложению лица с применением БТА Релатокс® и полиревитализанта NCTF 135® // Метаморфозы. – 2015. – № 11. – С. 90–93.
[58] Жукова О.Г. Комбинированная методика подтяжки мягких тканей шеи // Метаморфозы. – 2017. – № 18. – С. 87–90.
[59] Жукова О. Опыт омоложения фронтальной зоны лица с применением нитевых технологий и ботулинотерапии // КОSМЕТIК international. – 2017. – № 1. – С. 85–89.
[60] Давыдова А.В. Многомерный подход к эндогенной клеточной стимуляции и рекуперации // Метаморфозы. – 2016. – № 14. – С. 27–32.
[61] Коновалова З.Н., Орлова О.Р. Миофасциальные болевые синдромы: лечение локальными инъекциями ботулотоксина типа А (Релатокс®). – Часть 1 // Метаморфозы. – 2015. – № 10. – С. 2–6.
[62] Коновалова З.Н., Орлова О.Р., Красавина Д.А. Асимметрия лица на фоне скелетномышечных проблем в практике врача косметолога. Коррекция ботулотоксином типа А (Релатокс®) // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 4. – С. 22–27.
[63] Мингазова Л.Р., Орлова О.Р. Релатокс®: опыт применения при болевых и сенсорных нарушениях в области лица // Метаморфозы. – 2016. – № 14. – С. 90–94.
[64] Орлова О.Р. Блефароспазм: клинические особенности и лечение новым российским ботулиническим нейропротеином Релатокс® // Метаморфозы. – 2017. – № 18. – С. 76–80.
[65] Латышева Н.В., Орлова О.Р. Головная боль в практике врача-косметолога // Метаморфозы. – 2017. – № 18. – С. 81–86.
[66] Гусев В.В., Львова О.А., Балуева Т.В. Опыт использования препарата Релатокс® в комплексной терапии спастичности руки после инсульта // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2017. – № 9 (3). – С. 59–61.
[67] Свифт А. Ремингтон К. БьютиФИкация™: универсальный подход к эстетике лица // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 1. – С. 3–26.
[68] Баттервик К., Лоу Н.Дж. Инъекции полимолочной кислоты в эстетической медицине: анализ европейского опыта // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 2. – С. 30–37.
[69] Ширшакова М.А. Филлеры с терапевтическим действием. Теоретическое обоснование и практическая реализация концепции // Инъекционные методы в косметологии. – 2011. – № 2. – С. 48–58.
[70] Чайковская Е.А. Введение в биоматериаловедение: филлеры на основе поликапролактона // Инъекционные методы в косметологии. – 2012. – № 2. – С. 68–78.
[71] Чайковская Е.А., Канарейцева Т.Д. Радиес: аспекты безопасности. Обзор литературы // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 1. – С. 28–44.
[72] Чайковская Е.А. Филлеры на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты: уточняем дефиниции // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 3. – С. 32–39.
[73] Экология красоты: технологии имеют значение // Биореволюметрия: дайджест статей 2014. – 2015. – С. 2–91.
[74] Губанова Е.И., Чайковская Е.А. Инъекционные импланты: за и против // Lenouvelles Esthetique. – 2002. – № 3. – С. 120–124.
[75] Эрнандес Е.И., Губанова Е.И. Микроимпланты и контурная пластика // Новая косметология. – 2007. – Т. 2. – Ч 3. – Гл. 1. – С. 222–245.
[76] Raspaldo H. Volumizing effect of a new hyaluronic acid subdermal facial filler: A retrospective analysis based on 102 cases // J Cosmet Laser Ther. – 2008. – № 10. – С. 134–142.
[77] Каррадерз Дж., Каррадерз А. Контурная и объемная пластика. – М.: Рид Элсивер, 2010. – 224 c.
[78] Губанова Е.И. Инволюционные изменения кожи нижней трети лица у женщин: автореф. дис… докт. мед. наук: 14.01.10. – М., 2010. – 46 с.
[79] Круглый стол «Комбинации филлеров: отказываться нельзя рассматривать» / Е.И. Карпова, В.Г. Змазова, С.В. Данилова-Скальная, Т.Ю. Попова // Инъекционные методы в косметологии. – 2011. – № 1. – С. 2–11.
[80] Карпова Е.И. Оптимизация применения лазерных технологий в восстановительной коррекции осложнений контурной инъекционной пластики при деформациях мягких тканей лица: дис… докт. мед. наук: 14.03.11. – М. 2013. – 297 с.
[81] Zenker S. Liquidimplant®–Full Face. Germany: Electronic version, 2015.
[82] Zenker S. Clinical Case on Liquidimplant® Cutis and Subcuts – Cheeks and Nasolabial Fold. Germany: Electronic version, 2015.
[83] Zenker S. Treating wrinkles and volume loss with fillers // PRIME. – 2016. – № 5. – С. 24–27.
[84] Старкова Е.Ю. Новый филлер – новые тенденции // Облик. – 2017. – № 2 (19). – С. 32–35.
[85] Оразов М.Р., Старкова Е.Ю. Новые аспекты аугментации губ филлерами на основе гиалуроновой кислоты // Инъекционные методы в косметологии. – 2017. – № 4. – С. 138–140.
[86] Оразов М.Р., Старкова Е.Ю. Коррекция возраст-ассоциированных изменений средней трети лица // Метаморфозы. – 2017. – № 20. – С. 1–4.
[87] Оразов М.Р., Старкова Е.Ю. Авторский подход к коррекции возрастных изменений средней трети лица: от истоков к вершинам мастерства // Инъекционные методы в косметологии. – 2018. – № 1. – С. 40–44.
[88] Белоусов А.Е. Формула тканей лица и ее применение в пластической хирургии // Эстетическая медицина. – 2006. – Т. V, № 3. – С. 301–316.
[89] Ларин В.В. Старение лица: методические рекомендации. – Томск, 1999.
[90] Дмитриева И.П. Новые алгоритмы ботулинотерапии у пациентов пожилого возраста // Инъекционные методы в косметологии. – 2014. – № 2. – С. 44–51.
[91] Шелехов С. Интегральный подход к управлению мимикой с помощью ботулинического токсина типа А // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 4. – С. 2–9.
[92] Разумовская Е.А. Картирование верхней трети лица: возможность оптимизации результатов ботулинотерапии // Инъекционные методы в косметологии. – 2015. – № 2. – С. 76–88.
[93] Разумовская Е.А. Динамический подход к проведению ботулинотерапии в нижней трети лица. Гармония улыбки // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 2. – С. 42–50.
[94] Эстетическая коррекция верхней трети лица / Г. Заттлер; пер. с нем. – М.: МЕДпресс-информ, 2015. 120 с.
[95] De Maio M., Rzany B. The male patient in aesthetic practice. Springer 2009.
[96] Баранник М.И., Белянина Е.О. Ботулинический токсин и мимические морщины верхней трети лица: анализ и коррекция нежелательных эстетических результатов // Пластическая хирургия и косметология. – 2010. – № 2. – С. 251–266.
[97] Юсова Ж.Ю. Инволюционные изменения кожи с учетом типа ее старения // Научные ведомости. Серия медицина. Фармация. – 2012. – № 22 (141). – С. 83–88.
[98] Радлански Р., Вескер К. Лицо: атлас клинической анатомии / под ред. И. Хрусталевой, В. Петришина. – М.: Квинтэссенция. – 2014. – 348 с.
[99] Sandrine Sebban, The STOP Facial Ageing Method™ a rigorous procedure for a flawless medical facelift, International Journal of Aesthetic and Anti-Ageing Medicine. PRIME, 2017. May 31; 60(4).
[100] Bui P., Pons Guiraud A., Lepage C. Benefits of volumetric to facial rejuvenation. Part 2: Dermal fillers, Ann Chir Plast Esthet 2017. Oct; 62(5): 550–559.
[101] Райцева С.С. Дифференцированный подход к выбору иглы или канюли в процедурах инъекционной пластики филлерами на основе гиалуроновой кислоты // Инъекционные методы в косметологии. – 2011. – № 3. – С. 74–78.
[102] Беут Х., Румянцева Е.Е., Дьяченко Ю.Ю. Новый подход к объемному моделированию средней трети лица // Инъекционные методы в косметологии. – 2012. – №1. – С. 54–58.
[103] Павленко О.Ю. Коррекция шечноскуловой области нехирургическим методом // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 4. – С. 54–56.
[104] Карпова Е.И., Губанова Е.И. Объемная пластика подглазничной области // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 3. – С. 16–21.
[105] Инъекционная пластика губ: что нового? / Е.Е. Румянцева, Х. Беут, И. Жоссинет, Ю.Ю. Дьяченко // Инъекционные методы в косметологии. – 2012. – № 3. – С. 80–89.

ООО «Здоровье семьи» 1994-2019 Все права защишены
ООО «Здоровье семьи» - Дистрибьютор преперата Релатокс® на территории РФ