Клиническая безопасность и терапевтические возможности применения препарата «Релатокс» для коррекции мимических морщин

«Релатокс» — первый российский препарат ботулинического нейротоксина типа А. Выполнено сравнительное исследование применения препаратов «Релатокс» и «Ботокс» для коррекции мимических морщин. Результаты исследования, проведенного на 104 добровольцах, показали низкую реактогенность, высокую безопасность и выраженную лечебную эффективность препарата «Релатокс», сравнимые с данными характеристиками препарата «Ботокс». Отмеченные немногочисленные системные и местные реакции были слабо выражены и проходили самостоятельно. Лабораторные показатели за весь период наблюдения не выходили за пределы нормальных значений. Оба препарата продемонстрировали одинаковую эффективность, при несколько большей выраженности и длительности релаксирующего действия у препарата «Релатокс».

ВВЕДЕНИЕ

Коррекция мимических морщин с помощью введения препаратов ботулинического нейротоксина типа А (БТА) является одной из самых востребованных косметических процедур [ 1, 10]. Широкое использование ботулинического токсина, в том числе в эстетических целях, связано как с технической простотой его применения, так и с высокой эффективностью и выраженной безопасностью [8, 9]. Вызываемая им временная химическая денервация и мышечный парез способствуют расправлению морщин и положительно влияют на качество жизни [4].

Из 8 известных серотипов ботулинического нейротоксина в настоящее время по медицинским показаниям практически используется лишь ботулотоксин типа А (БТА). (Хотя надо отметить, что в некоторых странах применяется также и ботулинический токсин типа В). БТА составляет основу таких препаратов, как «Ботокс» (Allergan, США), «Диспорт» (Ipsen, Франция), «Лантокс» (Lanzhou Institute of Biological Products, Китай) и «Ксеомин» (Merz, Германия).

До последнего времени мы не имели подобного отечественного миорелаксанта. В последние годы ФГУП НПО «Микроген» Минздравсоцразви-тия России разработал и провел доклинические испытания первого российского препарата ботулотоксина типа А «Релатокс». Контроль препарата проведен в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича» Минздравсоцразвития России. Экспериментальная часть исследования по изучению реактогенности, безопасности и фармакологической эффективности осуществлена на базе предприятия «Иммунопрепарат» (Уфа, Республика Башкортостан), филиала ФГУП НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России. В опыте на лабораторных животных установлена низкая реактогенность, высокая безопасность и выраженная фармакологическая активность препарата «Релатокс», сравнимые с соответствующими характеристиками препарата «Ботокс» [5]. Полученные данные позволили рекомендовать дальнейшее изучение препарата «Релатокс» в клинических испытаниях на добровольцах, в частности его применение для коррекции мимических морщин.

Таблица 1
Распределение добровольцев с мимическими морщинами по возрасту и полу в группах наблюдения («Релатокс») и сравнения («Ботокс»)

Цель исследования — клиническая оценка реакто-генности, безопасности и лечебной эффективности препарата ботулинического токсина типа А «Релатокс» при применении у пациентов с мимическими морщинами лица и шеи.

Проведение исследования было одобрено Комитетом по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 104 добровольца в возрасте от 18 до 60 лет, разделенные на 2 равноценные группы: группу наблюдения, получавшую препарат «Релатокс», и группу сравнения, в которой применяли препарат «Ботокс» (табл. 1).
Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с положениями GCP.

Критерии включения в исследование:

• наличие письменного информированного согласия добровольца на участие в исследовании;
• возраст — 18-60 лет;
• наличие гиперфункциональных динамических морщин в области лица и/или шеи:
  • горизонтальных морщин в области лба,
  • межбровных морщин,
  • морщин в периорбитальной зоне,
  • морщин в области спинки носа,
  • морщин в нижней части лица и в области шеи.

Критерии исключения:

• воспалительный процесс в месте планируемой инъекции;
• острая фаза инфекционного заболевания;
• высокая степень миопии;
• отягощенный аллергологический анамнез (особенно аллергия на препараты, содержащие белки);
• прием антибиотиков (группы аминогликози-дов, эритромицина, тетрациклинов, полимикси-нов), антикоагулянтов, антиагрегантов, препаратов, повышающих внутриклеточное содержание кальция, бензодиазепинов за 2 недели до начала исследования;
• применение препаратов БТА в течение 3 месяцев до начала исследования;
• злоупотребление алкоголем;
• выраженный гравитационный птоз тканей лица;
• грыжи в области верхних и нижних век;
• беременность и лактация;
• если женщина детородного возраста не прибегает к контрацепции и планирует беременность в течение ближайших 3 месяцев.

Иммунобиологический препарат с миорелаксант-ным действием «Релатокс» представляет собой ботулинический токсин типа А в комплексе с гемагглютинином (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, 50 ЕД и 100 ЕД). Состав (1 флакон): комплекс ботулинического токсина типа А с гемагглютинином — 50 ЕД, 100 ЕД; желатин — 6 мг; мальтоза — 12 мг. Препарат отвечает всем требованиям, предъявляемым к инъекционным иммунобиологическим средствам и в соответствии с ГФ XI3 стерилен, апирогенен и нетоксичен. Фармакологическое действие препарата «Релатокс», как и других препаратов ботулотоксина типа А, заключается в блокаде высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, что приводит к временному снятию мышечного спазма в области введения.

Таблица 2
Постинъекционные реакции на введение препаратов «Релатокс» и «Ботокс» в различные сроки наблюдения

Для оценки переносимости, реактогенности и безопасности исследуемых препаратов учитывали частоту возникновения и выраженность местных температурных и системных реакций, отмеченных врачом-исследователем, субъективные показатели оценки добровольцев, результаты лабораторных исследований (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

О лечебной эффективности судили по динамике изменения мимических морщин (глубины в баллах — от 1 до 3 и длины в сантиметрах) после введения препарата, а также учитывалась субъективная оценка добровольцами выраженности мимических морщин.

Сравнительное клиническое исследование проводилось в течение 180 суток и включало ежедневный врачебный контроль для оценки переносимости и реактогенности в течение первых 7 суток и в дальнейшем на 30, 60, 90, 120, 150 и 180-е сутки. Одновременно каждым добровольцем давалась оценка переносимости препарата в период с 1-х по 6-е сутки. С 8-х и по 30-е сутки пациенты заполняли дневник самонаблюдения. Лабораторные показатели — общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, билирубина, общего белка, мочевины, креатини-на, С-реактивного белка — определяли перед введением БТА в 0 сутки, на 7, 30 и 180-е сутки исследования.

Лечебная эффективность препарата оценивалась врачом-исследователем начиная с 7-х суток и в дальнейшем во время всех визитов пациентов с одновременным фотодокументированием (фотосъемка лица каждого пациента). Кроме того, все добровольцы самостоятельно определяли эффективность препарата, заполняя специальную форму (с 8-х суток исследования и до его окончания).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Наблюдение за состоянием добровольцев после введения препаратов «Релатокс» и «Ботокс» позволило выявить ряд основных постинъекционных реакций (табл. 2). Было отмечено, что большинство постинъекционных реакций развивалось в первые 10 суток после введения препаратов.

После инъекции «Ботокса» наиболее значимыми явились реакции: системная — в 1 случае, местные — в 4 случаях. Системная реакция проявлялась в головной боли, возникавшей на 2-е сутки после введения препарата и проходившей самостоятельно в течение нескольких часов.

После введения препарата «Релатокс» было зарегистрировано 7 случаев аналогичных реакций: системная — 1 случай и местные — 6 случаев. Кроме того, отмечен 1 случай развития температурной реакции. Системная реакция носила характер головной боли, развившейся на следующий день после инъекции и, как в случае применения препарата «Ботокс», продержавшейся несколько часов. Температурная реакция с кратковременным подъемом температуры до 37,2°С наблюдалась у одного из добровольцев в первые сутки после введения препарата. Местные реакции были отмечены у 6 добровольцев. У четырех из них наблюдались кровоизлияния в точках введения препарата в т. orbicularis oculi и в 2 случаях возник отек нижних век, продержавшийся более месяца. Все отмеченные реакции были легкой степени и разрешились самостоятельно без специального лечения.

Таблица 3
Характеристика мимических морщин в сравниваемых группах в зависимости от места расположения

Таблица 4
Средние дозы препаратов «Релатокс» и «Ботокс» в зависимости от области введения

Миорелаксирующее действие ботулинического токсина типа А, как правило, развивается в течение нескольких первых суток после его введения [7]. Длительность и выраженность эффекта определяется рядом факторов, в том числе величиной мышцы, ее активностью, дозой препарата и индивидуальной чувствительностью пациента [2, 6]. В связи с этим могут наблюдаться как значительная вариабельность продолжительности эффекта «Ботокса» (от нескольких недель до 6 месяцев и более), так и разные степени мышечной релаксации вплоть до полного ее отсутствия (резистентность) [3].

В проведенном исследовании лечебную эффективность препарата «Релатокс» сравнительно с препаратом «Ботокс» оценивали по динамике глубины и длины морщин после их введения, а также на основании данных анкетирования пациентов-добровольцев на тему «Оценка лечебной эффективности препарата». Преимущественное расположение и выраженность мимических морщин были одинаковыми в обеих группах (табл. 3).

В соответствии с протоколом исследования схема введения и дозы препарата «Релатокс» соответствовали таковым при применении «Ботокса». Общая средняя доза «Релатокса» в расчете на 1 добровольца составила 43,45±0,63 ЕД (табл. 4). Общая средняя доза «Ботокса» была практически такой же и равнялась 42,59±0,69 ЕД. Дозы «Релатокса», вводимые в различные области, существенно не отличались от таковых при инъецировании «Ботокса», за исключением введения препарата в области глаз, где доза «Релатокса» была почти в 2 раза меньше дозы «Ботокса». Уменьшение дозы «Релатокса» было связано с развитием стойких отеков в периорбитальной области у двух добровольцев группы наблюдения.

Изучение динамики изменения глубины и длины морщин после проведенных инъекций показало высокую лечебную эффективность обоих сравниваемых препаратов (табл. 5).

Релаксирующее действие начиналось в первые сутки после введения и далее развивалось по нарастающей, достигая максимума к 30-м суткам. В дальнейшем происходило постепенное восстановление способности мышц к сокращению, и к концу наблюдения (на 180-е сутки) средняя глубина морщин составила 1,27±0,08 балла (69,3% от исходной). Что касается препарата «Ботокс», то динамика изменения глубины морщин после его введения была аналогичной таковой после инъекции «Релатокса» и к концу наблюдения составила 1,35±0,35 балла (76,4% от исходной). Динамика изменения длины морщин в основном соответствовала динамике изменения их глубины с наступлением максимального эффекта на 30-е сутки и постепенным увеличением к концу исследования. К 180-м суткам длина морщин после введения «Релатокса» составила 1,95±0,07 см (70,4% от исходной), а после инъекции «Ботокса» 1,98±0,09 см (76,4% от исходной).

Таблица 5
Лечебная эффективность препаратов «Релатокс» и «Ботокс» при применении для коррекции мимических морщин в зависимости от срока наблюдения (все области)

Примечание: ** р < 0,01; *** р < 0,001

Таблица 6
Оценка лечебной эффективности препаратов «Релатокс» и «Ботокс»: результаты анкетирования добровольцев с мимическими морщинами (в абсолютных цифрах)

Таким образом, лечебная эффективность препарата «Релатокс» в целом не отличалась от эффективности «Ботокса». Однако выраженность ре-лаксирующего действия «Релатокса» была большей: уменьшение глубины морщин к 30-м суткам исследования в 6,5 раз по сравнению с 4-крат-ным после введения «Ботокса». Длительность релаксации мышц после введения «Релатокса» также была больше, чем после инъекции «Ботокса».

К 180-м суткам наблюдения средняя глубина морщин после введения «Ботокса» превысила на 10% глубину морщин после применения «Релатокса».

Скорее, как казуистический факт, следует отметить случай полного отсутствия эффекта у добровольца-мужчины в возрасте 57 лет после коррекции мимических морщин в верхней и средней трети лица препаратом «Релатокс». Ранее данный пациент препаратов ботулинического токсина не получал. В прошлом, будучи военным, служившим в среднеазиатском регионе, неоднократно вакцинировался от различных инфекций, что может быть одной из причин развития первичной резистентности.

Выявлена высокая лечебная эффективность препарата Релатокс® при коррекции мимических морщин и блефароспазма, сравнимая с препаратом Ботокс®. При этом Релатокс® показал несколько большую выраженность и длительность релаксирующего действия.

Высокая терапевтическая эффективность препаратов «Релатокс» и «Ботокс» была подтверждена и самими добровольцами при заполнении форм оценки эффективности препаратов. По их мнению, оба препарата оказали сравнимое релакси-рующее действие. Однако если в течение первого месяца наблюдения пациенты несколько чаще отмечали полное и существенное улучшение после введения препарата «Ботокс», то к концу исследования существенное улучшение уже чаще регистрировались добровольцами после инъекции препарата «Релатокс» (табл. 6).

ВЫВОДЫ

• Исследование показало безопасность и слабую реактогенность иммунобиологического препарата ботулотоксина типа А «Релатокс». Имевшие место постинъекционные реакции встречались редко, были слабо выражены и проходили самостоятельно, а лабораторные показатели не выходили за пределы нормальных значений на протяжении всего периода наблюдения.
• В процессе проведенных исследований отмечена высокая лечебная эффективность препарата «Релатокс», несколько превышающая выраженность и длительность релаксирующего действия препарата сравнения «Ботокс».
• Полученные положительные результаты при коррекции мимических морщин позволяют рекомендовать продолжение клинических исследований применения препарата «Релатокс» в эстетической медицине по другим показаниям.

---

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахтямов С.Н., Голоденко Н.А. Токсин ботулина А в дерматокосметологии // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 5. -С. 58-66.
2. Ломоносов К.М. , Громова С.А., Васильева М.Ю. Роль ботулинического токсина типа А в профилактике и лечении старения кожи лица //Росс, журнал кожн. и венерич. болезней. - 2005. - № 5. - С. 68~71.
3. Орлова О.Р. Возможности и перспективы использования ботулотоксина в клинической практике // Русс, мед. журнал. - 2006. - Т. 14, №23. - С. 1700-1707.
4. Панова О. С. Современная косметология - проблемы, поиски, решения // Эксперимент, и клинич. дерматокосметология. - 2003. - № 1. - С. 2~5.
5. Экспериментальное обоснование к использованию в косметологической практике нового отечественного иммунобиологического препарата смиорелаксантным действием Релатокс® / Плотникова Е. В., Елькин В. Д., Миронов А. Н., Мельников Н. В., Загидулин Н.В., Фельдблюм И.В. // Пермский мед. журнал. -2011. - Т. 28, №4. -С. 125-130.
6. Borodic С.Е., Cheney М., Кеппа М. Me. Contralateral injection of botulinum A toxin for treatment of hemifacial spasm to achieve increased facial symmetry // Plast. Reconstr. Surg. - 1992. - N° 90. - P. 972-977.
7. Brin M.F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity and immunology // Muscle New. -1997. - № 6. -P. 146-168.
8. Carruthers A., Carruthers J. Clinical indications and injection technique for the cosmetic use of botulinum A exotoxin // Dermatol. Surg. - 1998. - № 24. - P. 1189-1194.
9. Carruthers J., Carruthers A. Cosmetic uses of botulinum A exotoxin // Adv. Dermatol. - 1996. -№12. - P. 280-303.
10. Carruthers J., Fagien S., Matarasso S.L. Согласованные рекомендации no использованию Botox в эстетической медицине // Пластич. и реконструкт, хирургия. - 2004. - Vol. 114. - № 6. - 30р.