+7 (499) 236-02-28
Компания «Здоровье семьи» - дистрибьютор преперата Релатокс® производства ФГУП НПО «Микроген» Минздрава России на территории РФ
+7 (499) 236-02-28

Публикации     Клиническая безопасность и терапевтические возможности применения препарата «Релатокс» для коррекции мимических морщин

Клиническая безопасность и терапевтические возможности применения препарата «Релатокс» для коррекции мимических морщин

Журнал: Вестник Эстетической Медицины, 2012, том 11, №3


Плотникова Елена Владимировна, ассистент кафедры дерматовенерологии ГОУВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, г. Пермь.
Елькин Владимир Дмитриевич, д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии ГОУВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, г. Пермь.

 

«Релатокс» — первый российский препарат ботулинического нейротоксина типа А. Выполнено сравнительное исследование применения препаратов «Релатокс» и «Ботокс» для коррекции мимических морщин. Результаты исследования, проведенного на 104 добровольцах, показали низкую реактогенность, высокую безопасность и выраженную лечебную эффективность препарата «Релатокс», сравнимые с данными характеристиками препарата «Ботокс». Отмеченные немногочисленные системные и местные реакции были слабо выражены и проходили самостоятельно. Лабораторные показатели за весь период наблюдения не выходили за пределы нормальных значений. Оба препарата продемонстрировали одинаковую эффективность, при несколько большей выраженности и длительности релаксирующего действия у препарата «Релатокс».

ВВЕДЕНИЕ

Коррекция мимических морщин с помощью введения препаратов ботулинического нейротоксина типа А (БТА) является одной из самых востребованных косметических процедур [ 1, 10]. Широкое использование ботулинического токсина, в том числе в эстетических целях, связано как с технической простотой его применения, так и с высокой эффективностью и выраженной безопасностью [8, 9]. Вызываемая им временная химическая денервация и мышечный парез способствуют расправлению морщин и положительно влияют на качество жизни [4].

Из 8 известных серотипов ботулинического нейротоксина в настоящее время по медицинским показаниям практически используется лишь ботулотоксин типа А (БТА). (Хотя надо отметить, что в некоторых странах применяется также и ботулинический токсин типа В). БТА составляет основу таких препаратов, как «Ботокс» (Allergan, США), «Диспорт» (Ipsen, Франция), «Лантокс» (Lanzhou Institute of Biological Products, Китай) и «Ксеомин» (Merz, Германия).

До последнего времени мы не имели подобного отечественного миорелаксанта. В последние годы ФГУП НПО «Микроген» Минздравсоцразви-тия России разработал и провел доклинические испытания первого российского препарата ботулотоксина типа А «Релатокс». Контроль препарата проведен в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича» Минздравсоцразвития России. Экспериментальная часть исследования по изучению реактогенности, безопасности и фармакологической эффективности осуществлена на базе предприятия «Иммунопрепарат» (Уфа, Республика Башкортостан), филиала ФГУП НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России. В опыте на лабораторных животных установлена низкая реактогенность, высокая безопасность и выраженная фармакологическая активность препарата «Релатокс», сравнимые с соответствующими характеристиками препарата «Ботокс» [5]. Полученные данные позволили рекомендовать дальнейшее изучение препарата «Релатокс» в клинических испытаниях на добровольцах, в частности его применение для коррекции мимических морщин.

Таблица 1
Распределение добровольцев с мимическими морщинами по возрасту и полу в группах наблюдения («Релатокс») и сравнения («Ботокс»)

Добровольцы
(половая
принадлежность)
Возраст, лет
18-3031-40 41-5051-60
«Релатокс»«Ботокс»«Релатокс» «Ботокс»«Релатокс»«Ботокс» «Релатокс»«Ботокс»
Женщины5419231813810
Мужчины00101110
Всего5420231914910

Цель исследования — клиническая оценка реакто-генности, безопасности и лечебной эффективности препарата ботулинического токсина типа А «Релатокс» при применении у пациентов с мимическими морщинами лица и шеи.

Проведение исследования было одобрено Комитетом по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 104 добровольца в возрасте от 18 до 60 лет, разделенные на 2 равноценные группы: группу наблюдения, получавшую препарат «Релатокс», и группу сравнения, в которой применяли препарат «Ботокс» (табл. 1).
Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с положениями GCP.

Критерии включения в исследование:

  • наличие письменного информированного согласия добровольца на участие в исследовании;
  • возраст — 18-60 лет;
  • наличие гиперфункциональных динамических морщин в области лица и/или шеи:
    • горизонтальных морщин в области лба,
    • межбровных морщин,
    • морщин в периорбитальной зоне,
    • морщин в области спинки носа,
    • морщин в нижней части лица и в области шеи.

Критерии исключения:

  • воспалительный процесс в месте планируемой инъекции;
  • острая фаза инфекционного заболевания;
  • высокая степень миопии;
  • отягощенный аллергологический анамнез (особенно аллергия на препараты, содержащие белки);
  • прием антибиотиков (группы аминогликози-дов, эритромицина, тетрациклинов, полимикси-нов), антикоагулянтов, антиагрегантов, препаратов, повышающих внутриклеточное содержание кальция, бензодиазепинов за 2 недели до начала исследования;
  • применение препаратов БТА в течение 3 месяцев до начала исследования;
  • злоупотребление алкоголем;
  • выраженный гравитационный птоз тканей лица;
  • грыжи в области верхних и нижних век;
  • беременность и лактация;
  • если женщина детородного возраста не прибегает к контрацепции и планирует беременность в течение ближайших 3 месяцев.

Иммунобиологический препарат с миорелаксант-ным действием «Релатокс» представляет собой ботулинический токсин типа А в комплексе с гемагглютинином (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, 50 ЕД и 100 ЕД). Состав (1 флакон): комплекс ботулинического токсина типа А с гемагглютинином — 50 ЕД, 100 ЕД; желатин — 6 мг; мальтоза — 12 мг. Препарат отвечает всем требованиям, предъявляемым к инъекционным иммунобиологическим средствам и в соответствии с ГФ XI3 стерилен, апирогенен и нетоксичен. Фармакологическое действие препарата «Релатокс», как и других препаратов ботулотоксина типа А, заключается в блокаде высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, что приводит к временному снятию мышечного спазма в области введения.

Таблица 2
Постинъекционные реакции на введение препаратов «Релатокс» и «Ботокс» в различные сроки наблюдения

Постинъные реакции Время наблюдения
1 неделя2 неделя 3 неделя4 неделя 5 неделя
«Релатокс»«Ботокс»«Релатокс» «Ботокс»«Релатокс»«Ботокс» «Релатокс»«Ботокс» «Релатокс»«Ботокс»
1. Системные11--------
Головная боль11--------
2. Температурные1---------
3. Местные43111-2-2-
Кровоизлияние в месте инъекции43--------
Отек нижних век--111-2-2-
Всего64111-2-2-

Для оценки переносимости, реактогенности и безопасности исследуемых препаратов учитывали частоту возникновения и выраженность местных температурных и системных реакций, отмеченных врачом-исследователем, субъективные показатели оценки добровольцев, результаты лабораторных исследований (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

О лечебной эффективности судили по динамике изменения мимических морщин (глубины в баллах — от 1 до 3 и длины в сантиметрах) после введения препарата, а также учитывалась субъективная оценка добровольцами выраженности мимических морщин.

Сравнительное клиническое исследование проводилось в течение 180 суток и включало ежедневный врачебный контроль для оценки переносимости и реактогенности в течение первых 7 суток и в дальнейшем на 30, 60, 90, 120, 150 и 180-е сутки. Одновременно каждым добровольцем давалась оценка переносимости препарата в период с 1-х по 6-е сутки. С 8-х и по 30-е сутки пациенты заполняли дневник самонаблюдения. Лабораторные показатели — общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, билирубина, общего белка, мочевины, креатини-на, С-реактивного белка — определяли перед введением БТА в 0 сутки, на 7, 30 и 180-е сутки исследования.

Лечебная эффективность препарата оценивалась врачом-исследователем начиная с 7-х суток и в дальнейшем во время всех визитов пациентов с одновременным фотодокументированием (фотосъемка лица каждого пациента). Кроме того, все добровольцы самостоятельно определяли эффективность препарата, заполняя специальную форму (с 8-х суток исследования и до его окончания).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Наблюдение за состоянием добровольцев после введения препаратов «Релатокс» и «Ботокс» позволило выявить ряд основных постинъекционных реакций (табл. 2). Было отмечено, что большинство постинъекционных реакций развивалось в первые 10 суток после введения препаратов.

После инъекции «Ботокса» наиболее значимыми явились реакции: системная — в 1 случае, местные — в 4 случаях. Системная реакция проявлялась в головной боли, возникавшей на 2-е сутки после введения препарата и проходившей самостоятельно в течение нескольких часов.

После введения препарата «Релатокс» было зарегистрировано 7 случаев аналогичных реакций: системная — 1 случай и местные — 6 случаев. Кроме того, отмечен 1 случай развития температурной реакции. Системная реакция носила характер головной боли, развившейся на следующий день после инъекции и, как в случае применения препарата «Ботокс», продержавшейся несколько часов. Температурная реакция с кратковременным подъемом температуры до 37,2°С наблюдалась у одного из добровольцев в первые сутки после введения препарата. Местные реакции были отмечены у 6 добровольцев. У четырех из них наблюдались кровоизлияния в точках введения препарата в т. orbicularis oculi и в 2 случаях возник отек нижних век, продержавшийся более месяца. Все отмеченные реакции были легкой степени и разрешились самостоятельно без специального лечения.

Таблица 3
Характеристика мимических морщин в сравниваемых группах в зависимости от места расположения

Место расположения Выраженность морщин
Группа наблюдения («Релатокс») Группа сравнения («Ботокс»)
Глубина (баллы) Длина (см) Глубина (баллы) Длина (см)
Межбровная область 2,06±0,05 2,08±0,05 1,87±0,06 2,03±0,06
Область лба 2,1±0,05 7,57±0,03 2,0±0,06 6,88±0,24
Область правого глаза 2,1±0,05 2,21±0,1 1,9±0,05 2,17±0,13
Область левого глаза 2,1±0,01 2,2±0,07 1,88±0,02 2,16±0,14
Область носа 1,81±0,06 1,68±0,08 1,64±0,08 1,59±0,09
Области углов рта 1,32±0,12 0,86±0,06 1,27±0,04 0,7±0,1
Область овала лица 1,25±0,15 - 1,55±0,06 -
Область шеи 1,9±0,14 - 1,78±0,08 -
Все области 1,83±0,12 2,77±0,23 1,74±0,08 2,59±0,21

Таблица 4
Средние дозы препаратов «Релатокс» и «Ботокс» в зависимости от области введения

Средние дозы препаратов «Релатокс» и «Ботокс» в зависимости от области введения Доза препарата, ЕД
«Релатокс» «Ботокс»
Межбровная область 15,56±0,19 13,75±0,29
Область лба 9,7±0,32 10,53±0,3
Область правого глаза 5,27±0,21 9,51±0,23
Область левого глаза 5,27±0,21 9,49±0,23
Область носа 3,32±0,26 3,21±0,11
Области углов рта 2,8±0,24 2,83±0,1
Область овала лица 5,68±0,60 7,41±0,40
Область шеи 7,25±0,54 9,24±0,50
Все области 43,45±0,63 42,59±0,69

Миорелаксирующее действие ботулинического токсина типа А, как правило, развивается в течение нескольких первых суток после его введения [7]. Длительность и выраженность эффекта определяется рядом факторов, в том числе величиной мышцы, ее активностью, дозой препарата и индивидуальной чувствительностью пациента [2, 6]. В связи с этим могут наблюдаться как значительная вариабельность продолжительности эффекта «Ботокса» (от нескольких недель до 6 месяцев и более), так и разные степени мышечной релаксации вплоть до полного ее отсутствия (резистентность) [3].

В проведенном исследовании лечебную эффективность препарата «Релатокс» сравнительно с препаратом «Ботокс» оценивали по динамике глубины и длины морщин после их введения, а также на основании данных анкетирования пациентов-добровольцев на тему «Оценка лечебной эффективности препарата». Преимущественное расположение и выраженность мимических морщин были одинаковыми в обеих группах (табл. 3).

В соответствии с протоколом исследования схема введения и дозы препарата «Релатокс» соответствовали таковым при применении «Ботокса». Общая средняя доза «Релатокса» в расчете на 1 добровольца составила 43,45±0,63 ЕД (табл. 4). Общая средняя доза «Ботокса» была практически такой же и равнялась 42,59±0,69 ЕД. Дозы «Релатокса», вводимые в различные области, существенно не отличались от таковых при инъецировании «Ботокса», за исключением введения препарата в области глаз, где доза «Релатокса» была почти в 2 раза меньше дозы «Ботокса». Уменьшение дозы «Релатокса» было связано с развитием стойких отеков в периорбитальной области у двух добровольцев группы наблюдения.

Изучение динамики изменения глубины и длины морщин после проведенных инъекций показало высокую лечебную эффективность обоих сравниваемых препаратов (табл. 5).

Релаксирующее действие начиналось в первые сутки после введения и далее развивалось по нарастающей, достигая максимума к 30-м суткам. В дальнейшем происходило постепенное восстановление способности мышц к сокращению, и к концу наблюдения (на 180-е сутки) средняя глубина морщин составила 1,27±0,08 балла (69,3% от исходной). Что касается препарата «Ботокс», то динамика изменения глубины морщин после его введения была аналогичной таковой после инъекции «Релатокса» и к концу наблюдения составила 1,35±0,35 балла (76,4% от исходной). Динамика изменения длины морщин в основном соответствовала динамике изменения их глубины с наступлением максимального эффекта на 30-е сутки и постепенным увеличением к концу исследования. К 180-м суткам длина морщин после введения «Релатокса» составила 1,95±0,07 см (70,4% от исходной), а после инъекции «Ботокса» 1,98±0,09 см (76,4% от исходной).

Таблица 5
Лечебная эффективность препаратов «Релатокс» и «Ботокс» при применении для коррекции мимических морщин в зависимости от срока наблюдения (все области)

Срок наблюдения Глубина складок, баллы Длина складок, см
«Релатокс» «Ботокс» «Релатокс» «Ботокс»
До лечения 1,83±0,12 (100%) 1,74±0,08 (100%) 2,77±0,23 (100%) 2,59±0,21 (100%)
30-е сутки наблюдения 0,27±0,05 (14,7%) 0,41±0,05 (23,6%) 0,27±0,06 (9,7%) 0,35±0,08 (13,5%)
180-е сутки наблюдения ***
1,27±0,08 (69,3%)
**
1,35±0,05 (77,6%)
**
1,95±0,07 (70,4%)
**
1,98±0,09 (76,4%)

Примечание: ** р < 0,01; *** р < 0,001

Таблица 6
Оценка лечебной эффективности препаратов «Релатокс» и «Ботокс»: результаты анкетирования добровольцев с мимическими морщинами (в абсолютных цифрах)

Наблюдаемые изменения Период наблюдения (от момента введения)
1 неделя 2 недели 3 недели 4 недели 6 месяцев
«Релатокс» «Ботокс» «Релатокс» «Ботокс» «Релатокс» «Ботокс» «Релатокс» «Ботокс» «Релатокс» «Ботокс»
Улучшение
Полное (+4) 14 15 13 15 17 16 16 16 0 0
Существенное (+3) 22 26 27 28 20 29 22 29 10 3
Умеренное (+2) 11 9 7 7 9 6 10 6 24 16
Небольшое (+1) 4 2 3 1 4 1 2 1 16 29
Отсутствие изменений (0) 1 0 1 0 1 0 0 0 2 4
Ухудшение
Небольшое (-1)       1     1      
Умеренное (-2)     1   1   1      
Отмеченное (выраженное) (-3)                    
Очень выраженное (-4)                    

Таким образом, лечебная эффективность препарата «Релатокс» в целом не отличалась от эффективности «Ботокса». Однако выраженность ре-лаксирующего действия «Релатокса» была большей: уменьшение глубины морщин к 30-м суткам исследования в 6,5 раз по сравнению с 4-крат-ным после введения «Ботокса». Длительность релаксации мышц после введения «Релатокса» также была больше, чем после инъекции «Ботокса».

К 180-м суткам наблюдения средняя глубина морщин после введения «Ботокса» превысила на 10% глубину морщин после применения «Релатокса».

Скорее, как казуистический факт, следует отметить случай полного отсутствия эффекта у добровольца-мужчины в возрасте 57 лет после коррекции мимических морщин в верхней и средней трети лица препаратом «Релатокс». Ранее данный пациент препаратов ботулинического токсина не получал. В прошлом, будучи военным, служившим в среднеазиатском регионе, неоднократно вакцинировался от различных инфекций, что может быть одной из причин развития первичной резистентности.

Выявлена высокая лечебная эффективность препарата Релатокс® при коррекции мимических морщин и блефароспазма, сравнимая с препаратом Ботокс®. При этом Релатокс® показал несколько большую выраженность и длительность релаксирующего действия.

Высокая терапевтическая эффективность препаратов «Релатокс» и «Ботокс» была подтверждена и самими добровольцами при заполнении форм оценки эффективности препаратов. По их мнению, оба препарата оказали сравнимое релакси-рующее действие. Однако если в течение первого месяца наблюдения пациенты несколько чаще отмечали полное и существенное улучшение после введения препарата «Ботокс», то к концу исследования существенное улучшение уже чаще регистрировались добровольцами после инъекции препарата «Релатокс» (табл. 6).

ВЫВОДЫ

  • Исследование показало безопасность и слабую реактогенность иммунобиологического препарата ботулотоксина типа А «Релатокс». Имевшие место постинъекционные реакции встречались редко, были слабо выражены и проходили самостоятельно, а лабораторные показатели не выходили за пределы нормальных значений на протяжении всего периода наблюдения.
  • В процессе проведенных исследований отмечена высокая лечебная эффективность препарата «Релатокс», несколько превышающая выраженность и длительность релаксирующего действия препарата сравнения «Ботокс».
  • Полученные положительные результаты при коррекции мимических морщин позволяют рекомендовать продолжение клинических исследований применения препарата «Релатокс» в эстетической медицине по другим показаниям.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ахтямов С.Н., Голоденко Н.А. Токсин ботулина А в дерматокосметологии // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 5. -С. 58-66.
  2. Ломоносов К.М. , Громова С.А., Васильева М.Ю. Роль ботулинического токсина типа А в профилактике и лечении старения кожи лица //Росс, журнал кожн. и венерич. болезней. - 2005. - № 5. - С. 68~71.
  3. Орлова О.Р. Возможности и перспективы использования ботулотоксина в клинической практике // Русс, мед. журнал. - 2006. - Т. 14, №23. - С. 1700-1707.
  4. Панова О. С. Современная косметология - проблемы, поиски, решения // Эксперимент, и клинич. дерматокосметология. - 2003. - № 1. - С. 2~5.
  5. Экспериментальное обоснование к использованию в косметологической практике нового отечественного иммунобиологического препарата смиорелаксантным действием Релатокс® / Плотникова Е. В., Елькин В. Д., Миронов А. Н., Мельников Н. В., Загидулин Н.В., Фельдблюм И.В. // Пермский мед. журнал. -2011. - Т. 28, №4. -С. 125-130.
  6. Borodic С.Е., Cheney М., Кеппа М. Me. Contralateral injection of botulinum A toxin for treatment of hemifacial spasm to achieve increased facial symmetry // Plast. Reconstr. Surg. - 1992. - N° 90. - P. 972-977.
  7. Brin M.F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity and immunology // Muscle New. -1997. - № 6. -P. 146-168.
  8. Carruthers A., Carruthers J. Clinical indications and injection technique for the cosmetic use of botulinum A exotoxin // Dermatol. Surg. - 1998. - № 24. - P. 1189-1194.
  9. Carruthers J., Carruthers A. Cosmetic uses of botulinum A exotoxin // Adv. Dermatol. - 1996. -№12. - P. 280-303.
  10. Carruthers J., Fagien S., Matarasso S.L. Согласованные рекомендации no использованию Botox в эстетической медицине // Пластич. и реконструкт, хирургия. - 2004. - Vol. 114. - № 6. - 30р.

ЗАО «Здоровье семьи» 1994-2018 Все права защишены
ЗАО «Здоровье семьи» - Дистрибьютор преперата Релатокс® на территории РФ